360°扫描CFDA7.22及7.31公告
2015/8/2 医药云端信息
文▕格华止TID
7月22日国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》。这个公告在业内引起轩然大波，公告被视为7.22惨案哭声一片。这真是惨案么？？？
不可否认的是在医药研发行业里，任何国家的食品药品监督管理政府部门都是话题的中心。一个简单的指南或法规的颁布就可能影响千万人的健康，也可能改变很多行业人员的工作机会和格局。在中国这样一个幅员辽阔，人口众多，药品研发生产遗留历史问题众多的国家里，这样的职责对于一个仅仅成立于17年前仅有300余名正式编制的中国国家食品药品监督管理总局而言显得沉重而艰辛!
公告一出，各种分析，各种阴谋阳谋论层出不穷。而很少有人从CFDA的具体要求上去分析把握。有别于这些注册积压、缓解后续招标压力的论点，我们认为这个公告对于中国的临床研究重新回归科研导向、重新回归临床研究质量导向是重要而值得欢迎的一步!
7.22 公告中连续用了4个最严，“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”来强调此次自查的重要性。业内对此看法非常不同。自查内容不一一赘述，但就《生产注册申请的人体生物等效性试验数据自查报告表》和《生产注册申请的药物临床试验数据自查报告表》临床研究需要的文件目录而言,对任何严格按照2003年《药物临床试验质量管理规范》(局令第3号)进行的临床研究，这些“最严”完全不应该是一个大麻烦!进而言之，CFDA的要求有些相对简单而可以更加严谨的地方。
以下目录来自《自查报告表》需提供研究资料目录：
1.检查并报告申办者/CRO是否建立质量管理体系，提供体系文件的目录清单；
点评：局3号令： 第三十九条 申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。如果没有SOP、没有相关书面质量保证规定就进行的临床研究，结果只能是无法保证数据收集的过程和结果的科学与准确。
2. 提供项目分工表原件扫描件；
点评： 第七条 药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。 所以，主要研究者在整个临床研究中不履行自己监督职责、护士开临床用药处方这些都可能被项目分工表和其他临床研究文件查出来。
3. 提供受试者筛选入选表扫描件；
点评：局3号令 附录2：临床试验保存文件
临床试验保存文件
研究者
申办者
35
受试者筛选表与入选表
保存
保存
如果没有这个，那么研究中受试者招募和入选过程将会是一个巨大的问号!
4. 提供伦理批件原件的扫描件；
点评：局3号令 附录2：临床试验保存文件
临床试验保存文件
研究者
申办者
7
伦理委员会批件
保存原件
保存
这一条在每家临床试验承担单位均须填写情况下面，这一条值得商榷的是如果有些临床研究已经结束5年以上的，医院可以按照局3号令 第五十二条 销毁相关临床试验记录
局3号令 第五十二条
临床试验中的资料均须按规定保存(附录2)及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。
5. 提供药物临床试验合同原件的扫描件；
点评：局3号令 附录2：临床试验保存文件 临床试验准备阶段
临床试验保存文件
研究者
申办者
6
多方协议(已签名)(研究者、申办者、合同研究组织)
保存
保存
这一条值得商榷的是如果有些临床研究已经结束5年以上的，医院可以按照局3号令 第五十二条 销毁相关临床试验记录，不过申办者应该保存有合同原件直至上市后5年。医院最好找相关申办者要扫描件；另外，可能在临床研究中，合同曾经有增补建议一并提供。
此外在2009年前，可能某些临床研究中存在大小临床合同情况，大合同与医院签，小合同与科室签；药监局进行比照即可发现不同医院之间较大的差异，这种差异本身可能就存在质量影响因素，可能会交由其他部门处理。
6. 提供省局的注册项目研制现场核查报告的扫描件；
点评：参考 《药品注册现场核查管理规定的通知》国食药监注[2008]255号 附件3，如果适用，不过这个表一式四份，其中三份原件，受理省局存一份原件，其余报送国家食品药品监督管理局。如果既往有研制现场核查，报告不一定存在医院，可能需要费点功夫去省局申请。
7. 项目自查异常情况的说明；
点评：这个就是给申办者、临床研究基地一个解释的机会，比如某个BE临床研究，筛选24个入选22个，呵呵，能否麻烦您解释一下为什么您筛选成功率那么高么？
8. 申办者、CRO、组长及参加单位机构名称及项目负责人联系方式(姓名、电话、手机、邮件)；
点评：这个很有可能是为了以后责任到人，建立黑名单制度准备。
9. 其他申办者认为需要提交的资料。
比如重大决定的会议记录，方案设计讨论记录等等。这些沟通记录是还原临床试验的重要途径。
综上所述，目前CFDA的要求都是临床研究中最最基本的东西。并没有像FDA/EMEA那些稽查员要求那么细致精确。比如2008年FDA的警告信中，对某医院一个护士在同一时间点给4个病人进行静脉注射的记录提出疑问。如果这样基本的要求都无法满足，而称之为722惨案的话，那么中国临床研究完全需要这样的惨案来提醒临床研究行业的各方对于临床试验质量最基本的尊重。
为什么选择这1622个临床研究？这1622个临床研究将何去何从？其实企业自己已经很清楚自己将要面对什么。不教而诛，则刑繁而邪不胜；教而不诛，则奸民不惩。总体而言7.22将会是中国临床研究大事记中最光辉的一笔。
与7.22公告相比，7.31公告被业内赞扬声一片。
对7.31公告的十条逐条分析后，我们可以看到，这个将是中国目前低层次高重复医药研发的一瓢冷水，身体不够强壮的药企/CRO将会感冒甚至肺炎死亡，身体强壮的药企/CRO将得到快速成长的机会。
一、 提高仿制药审批标准。仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号；企业可以选择撤回已申报的仿制药申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报，单独排队进行审评审批，批准上市后免于参与仿制药质量一致性评价。
点评：疗效是重点!
1.临床试验中疗效的判断根据疾病和观察终点的不同，设计时样本量计算非常不一致。根据属注册分类3和4的仿制药，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。如果要做出和原研药疗效一致性的话，可能样本量远远高于100对的要求，比如某产品的临床研究中做头对头试验设计，样本量比国家要求要高出一倍。
2.既往某些研究可能通过替代终点和缩短观察时间可以很快得出结论。然而这个标准的提出很有可能封死了这条投机取巧的试验设计通路。这对于研发资金不足的内企而言，是否继续某些市场竞争力不大的仿制药研发是一个提醒。
二、 严惩注册申报造假行为。在药品审评过程中，发现药品研制资料不完整、不真实的不予批准。发现有临床数据弄虚作假的，依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条、《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条的有关规定处理，追究参与造假的申请人、临床试验机构或合同研究组织中直接责任人的责任，并将其列入黑名单向社会公开相关信息。临床研究资料弄虚作假申请人新提出的药品注册申请3年内不予受理；参与临床试验资料弄虚作假的临床试验机构和合同研究组织整改验收完成前不接受其参与研究的申报资料；弄虚作假的直接责任人参与研究或组织研究的临床试验资料十年内不予受理。
点评：造假零容忍是基本要求。不再赘述。 对于黑名单制度表示欢迎。然而如何定义参与？如何公示？如何追踪？语焉不详。希望在以后公告中得到更多信息
三、 退回不符合条件的注册申请。对已经受理的注册申请，申请人需于8月25日前按《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号)完成自查，并向国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心报告自查结果。自查中发现存在研究资料缺项、数据不全、试验未完成、未与原研产品进行全面比对研究、未对杂质和毒性物质进行全面评价、处方工艺试验不完整等重大缺陷的申请，允许申请人主动撤回，完善后重新申报。技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定。对申报资料不完整但具备审评条件的注册申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心一次性告知申请人补充资料；补充资料提交后，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。
点评：CFDA毕竟还是给很多药企留了面子，允许申请人在8.25日前主动撤回，完善后重新申报。
四、 严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批。对上述注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童药除外。
点评：1.广大研发人员终于可以从各种药物加个基团，酸根的低技术含量的4类药物临床前研发工作中解放。释放这一部分技术人员来研究真正的新药对于中国临床研究的实力提升是必要的。
2.同样，CFDA给某些转型不易的企业也留了明路“儿童药除外”。 目前儿科药物研发缓慢存在多种因素，比如儿科研发医院、科室较少；独生子女政策冲击，知情同意过程等等。这条规定对于以后研发已经上市药物的儿科剂量与剂型将是一个非常大的促进。
五、 优化临床试验申请的审评审批。对临床试验和生物等效性试验申请，重点审查受试者的安全保障。已受理的申报资料，有重大缺陷的，不予批准；无重大缺陷的，要求申请人按技术指南完善相关研究，并有条件批准其开展临床试验及生物等效性试验。生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人按国家食品药品监督管理总局制定的管理规范与技术要求提交备案资料，国家食品药品监督管理总局受理后30日内未提出异议的，申请人可自行开展生物等效性试验。生物等效性试验相关管理规范、技术要求以及由审批改为备案的实施时间由国家食品药品监督管理总局另行制定。
点评： 文中亮点1. 重点审查受试者的安全保障；
受试者安全保障通过研究手册、方案、伦理审批、主要研究者医疗看护、不良事件收集分析、保险和相关24小时紧急医疗支援等等措施予以保障。这个规定对于中国的临床试验保险制度和药企/CRO的药物安全警戒部门与医学监察部门均是重大利好消息。
文中亮点2. 生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人按国家食品药品监督管理总局制定的管理规范与技术要求提交备案资料，国家食品药品监督管理总局受理后30日内未提出异议的，申请人可自行开展生物等效性试验。
此规定提示，药监局在精简放权方面走出了里程碑式的一步!既往临床试验均需要获得临床试验批件后才能开始申报各个研究中心的伦理审查。批件申请过程漫长，占用大量审评资源。此项规定后BE的启动将会相对容易，但是考虑其他要点，将会宽进严出。我们可能在不久将来看到临床试验批件制度的进一步放宽，企业对临床试验启动的将负有完全责任，你的药，你的质量，你负责!不过，此项规定对于各个临床研发中心伦理申报流程将是一次考验。毕竟很多医院需要临床试验批件这个必要文件齐备才能开始临床试验审查。
六、 积压的同品种实行集中审评。对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。
点评：这一次国家药监局回归药物和研究质量本身来进行评价是值得鼓励的。集中审批是大扫除，而解决历史遗留问题的关键不是突进而是长期有效的制度。我们预测在8.25日后将会看到更多的结果和日程表。
七、 加快临床急需药品的审批。申请人提出的儿童用药注册申请和申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批。国家卫生计生委、工业和信息化部根据临床应用情况提出临床急需、短缺药品清单，国家食品药品监督管理总局会同有关部门研究提出意见报国务院批准后纳入加快审批范围。对已经受理的临床急需且专利到期前3年的临床试验申请和专利到期前1年的生产申请，加快审评审批。对受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品，国家食品药品监督管理总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的，不受理其注册申请；已经受理的，退回企业届时重新申报。
点评：亮点明显在于急需药品快速审批，中国长期以来对于儿科药物存在研发不足，对于恶性肿瘤治疗药物引进缓慢的情况。很多MRCT(国际多中心临床研究)，由于国家的规定，在早期研发过程中即忽略中国。甚至某些研究全球入组完毕，中国才取得临床试验批件。此条参照《关于公开征求《国际多中心临床试验指南(试行)》意见的函 -食药监药化管便函〔2014〕698号》公告而言，未来中国临床研究中心将在国际研究中取得不同于既往的地位和优势!
但是，此条仍然存在缺陷，1.快速审批的时限未给出；2.对于“专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请”法律规定不足。需提供进一步解释。
八、 切实解决历史遗留问题。对2008年集中审评中遗留的未批准的注册申请，目前企业仍未解决安全性、有效性和质量可控性问题的，以及难以确认研制资料真实性的，一律予以清退，作出不予批准的决定。
点评：如果企业不重视遗留安全有效可控问题，国家药监局对于其清退是对人民用药安全的负责任表态。
九、 引导申请人理性申报。国家食品药品监督管理总局药品审评中心及时发布药品注册申报数量情况。国家食品药品监督管理总局会同有关部门适时发布《限制审批仿制药品种目录》。列入《限制审批仿制药品种目录》的品种范围为：(1)市场供大于求的品种；(2)活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种；(3)安全性存在风险的品种；(4)剂型或规格不合理的品种。……。审评审批过程中发现属于上述(2)、(3)、(4)三种情形的已上市品种，尚未列入《限制审批仿制药品种目录》的，及时列入《限制审批仿制药品种目录》。
点评：此条中《限制审批仿制药品种目录》对于加快审批、避免药厂无效投入、协助药物招标政策，控制医疗费用有积极意义。这条对于国内药厂是保护，很多时候急功近利的快速研发防治导致临床出现多同一通用名药物的多个剂量和多个品种。
比照自查报告中1622个药物目录我们不难发现药品的富集现象：同时在《2014年度药品审批报告》中已经反复强调“化药ANDA申请和验证性临床申请存在大量重复申报情况。……重复申报较为严重的有112个活性成分(相同活性成分品种待审任务20个以上)，涉及待审任务4829个，占化药ANDA总待审任务量的55.4%。其中相同活性成分品种待审任务超过100个的活性成分有：埃索美拉唑、阿托伐他汀钙、硫酸氢氯吡格雷、恩替卡韦、法舒地尔、头孢地尼、氨溴索、莫西沙星。”所以以后开展药物申报时候提前和CFDA沟通，了解竞品申报情况意义重大。
十、 规范药品注册复审工作。国家食品药品监督管理总局药品审评中心作出技术审评结论后告知申请人；申请人持有异议的，可提出复审申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织召开专家、申请人、审评人员等共同参加的会议，进行技术论证，并向社会公开技术审评结论和论证结果。
点评：不再是一言堂，哪怕是否决了，也给药企科学申诉的机会。
结语
综合7.22和7.31公告我们不难发现，它们存在着内在的一致性。这种一致性就是回归到药品研发的理性和科学性。与FDA/EMEA这些老牌国家药监部门比较，我们CFDA仍然在一步步成长!
在中国特殊的环境下，这2个公告出台都将受到各个地方出于经济利益、政绩考量而对药监局施加压力。然而，我们相信每一个踏踏实实推荐临床研究申报和实施的行业人员对于7.22和7.31都是赞同的。长期健康的行业发展来自于药监局智慧的监管和规则制定修订。让我们拭目以待，临床研发行业的春天即将到来!
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