【新药系列】中医药的创新囧途
2014/11/20 E药经理人
新药特刊预告：《由医学科学联络官带来的差异化营销》、《中医药的创新囧途》、《CRO嬗变》、《临床试验的挑战在于缺少专业现场管理组织》、《当大家都在说慢和人少的时候》、《国际多中心临床试验中国生变》、《赌药》、《医药园区的生意经》……在回复栏里发送“新药”两字，会有更新中的惊喜。创 新在很多中医药专家眼里更像是一种乡愁，近乡情怯，相见不如怀念。如果不是用网络药理学的方法进行分析阐释了六味地黄方如何“异病同治”的原理，作为中医学博士，清华大学信息科技国家实验室生物信息学研究部副主任李梢是也不会发现中医的理论确实可以用现代科学来解读。
如果不是在传统中药中深入发掘，作为新药研发专家，军事医学科学院放射与辐射研究所研究员马百平认为也很难成功发现具有自主知识产权的抗痴呆化合物NJS，并曾转让给了英国植物制药公司。
近年来，传统医药的创新与继承的冲撞越发剧烈。2014年9月，《人民日报》发表署名文章，强调“中医药不能去中国化”，否则会割掉中医药的“根”和“魂”，最后研究出的中医药只是徒具其表的“黄皮白心”。
对于传统医药的创新，人们普遍的疑惑是，如何体现中医的优势和特色，如何找到其与现代科学的共同语境。创新在很多中医药专家眼里更像是一种乡愁，近乡情怯，相见不如怀念。
92年前，身为北京大学校长的蔡元培先生的话犹言在耳：“研究也者，非徒输入欧化，而必于欧化之中，为更进之发明；非徒保存国粹，而必以科学方法，揭国粹之真相”。
1FDA心结
自从2013年启动了复方丹参滴丸的FDA Ⅲ期临床试验之后，每次媒体采访时，天士力集团董事长阎希军必被问到何时能够获得FDA批准上市的问题。
很长一段时间，国人对FDA是相当认可的。一度膜拜到只要FDA通过某中药企业的临床研究申请，就激动得如同获得上市许可一般，甚至还能促进产品市场大卖。
近十年来，中国正式提出申请的中药不超过10个。目前通过Ⅱ期临床试验的有3个，而只有复方丹参滴丸启动了Ⅲ期临床研究。
FDA其实是中医药人的一个心结。一直以来，国内中药企业认为成分清楚、机理明确是横亘在中医药国际化门前难以逾越的一道屏障。不过在FDA工作了十几年的天士力集团副总裁孙鹤却反复强调这是人们对FDA的误解。几年前，FDA批准上市了第一个从绿茶中提取的天然药物，其有效成分只有55%是已知的，45%的成分未知。FDA只要求其在药物说明书中明确标明“作用机理不明”。
由此可见，FDA并非高不可攀，要想拥有最严格药品审批制度的美国人可以接受并且把中药当药吃，关键是疗效。但中药新药的研发水平确实让人担忧。
一位临床中药肝病专家感到很无奈，他一年会看到很多标示和确定治疗乙肝的新药，不过其有效成分无外乎是黄芪、五味子、虎杖等常见的保肝药物。“这种低水平的重复，就算企业使用最纯正的地道药材，最先进的中药分离技术和药剂工艺，依然不可能孕育出有真正临床疗效的新药。最多也就是配着金鞍子的驽马，中看不中用。”
中医药临床研究的问题也不少。
北京中医药大学循证医学中心主任刘建平等人对国内发表的中医药系统综述(SR，又称系统评价)的分析发现，虽然SR数量逐渐增多，但质量参差不齐，对指导临床应用有较大的局限性。
比如某研究评价中药治疗卵巢囊肿的疗效，但在讨论和结论部分却探讨该病的发病机理和中医对其病因病机的认识。有的结论为“中药治疗某疾病具有显著疗效，值得临床推广应用”，但却又强调“研究结果仍需高质量的随机对照试验进一步验证”。此外，还常见讨论的内容仅是对结果部分数据的重复叙述，讨论的内容与主题无关等问题。
刘建平认为，从事SR的研究者态度一定要科学严谨，要按照Cochrane手册和PRISMA的条目进行结构化的报告，谨慎地下结论，才能对提高未来中医临床研究的质量有所助益。
2中医理论心病
因为对于中医药研究的了解，北京中医药大学内分泌科主任赵进喜意识到国外中医药研究的深入，特别以日本和韩国为主。
据悉，日本在中西医结合研究、单味中药有效成分的研究、方剂学研究、中药资源的引种及药材提取及浓缩干燥的GMP工艺研究等方面均取得了突出的进展。韩国的中药基础研究也十分活跃，其着眼点是通过中药基础性研究工作，提高研制中药的现代化水平，以取得可观的经济利润。
“日本已经把《伤寒杂病论》70%多的处方都改成了中药颗粒等新的制剂，在整个国际市场销售，反而是我们自己对传统中药的开发率并不高。”赵进喜不无焦虑。
此外，西方国家一些医药学术机构已开始重视中医药的研究。以植物药为例，西方有40家植物药研究机构，500多个研究项目。
马百平也深有同感。创新化学药物研发周期越来越长，费用越来越高。而我国在植物药开发利用方面的优势是得天独厚的。一方面，中药可以提供一个具有结构多样性的化合物库用于新药的研究开发，更重要的是，由于中医几千年丰富的临床经验，可以帮助研究者大大提高研究的成功率。但要开发出真正享有自主知识产权保护的品种，制约的不是技术，而是思路。
比如很多企业都知道用指纹图谱的方法进行中药的质量控制，但马百平认为更多的是依葫芦画瓢，而缺乏大量针对产地、生长年限、加工、贮藏等因素对中药材影响的基础性研究，因此也很难制定包含指纹图谱的科学、可行的质控方法。
传统经典名方近年来的市场表现差强人意。云南白药散剂几年来一直在两亿元左右徘徊，主打的气雾剂的销售额也仅为6亿元。同仁堂的安宫牛黄丸2013年使足了劲也只到了5亿元，大名鼎鼎的片仔癀年销售额不过3.5亿元。对传统中医药积累下来的数万首方剂，尤其是对经典名方的现代功效和作用机理的发掘其实是业内最大的心病。
2014年5月，国际系统生物学主要刊物《Molecular BioSystems》发表了一篇来自中国学者的封面文章《以全新的网络药理学分析方法解读传统中药复方—以六味地黄方为例》。
这是清华大学李梢课题组利用自主研制的网络药理学方法，以六味地黄方为范例开展的研究成果。
选六味地黄方李梢是精心考虑的。六味地黄方是中医十大名方之一，也是现在最普遍使用的经典方剂之一。该方由三补(温药)、三泻(寒凉药)6味中药组成。六味地黄方传统用于治疗肾阴虚证，成分复杂，在现代疾病中的运用主要是依据经验。更为重要的是，六味地黄方还有一系列类方，如增加寒凉药物而滋阴降火的知柏地黄丸，增加温热药物而温补肾阳的桂附地黄丸，以及归芍地黄丸、杞菊地黄丸、麦味地黄丸等，可以集中体现中医药辨证论治的特点。也就是说，如果可以解释六味地黄方的作用机理和临床疗效，就可以推而广之到一系列中药方剂当中。
利用中药成分的靶标谱预测、网络靶标分析等计算方法，李梢等人预测出六味地黄方311种化学成分和体内代谢产物的靶标谱；进而综合分析了这些靶标谱所关联的疾病和生物过程、以及不同成分靶标谱的相互作用，用现代科学的语境解读了六味地黄方“异病同治”的原因。
这一研究从两方面说明了以前中医药试图说明却一直难以深入的两大特色：六味地黄方的确具有不同于西药“单成分、单靶标”的鲜明特点，方中有多组活性成分群，其作用特点是其多成分的靶标在分子网络上能够形成叠加与传播效应；另一方面是该方治疗的不同疾病存在代谢和免疫网络的共性变化，而该方能够起到综合调节作用。此外，该研究还进一步提示该方的酚酸类、萜类等化合物群具有抑制消化道炎癌转化的潜在适应证。
综合来看，该研究不但较好地解释了六味地黄方临床使用的机理，为促进传统方剂的现代应用提供了新的方法手段，而且对于寻找传统方剂的现代适应证和优化特定活性成分群、促进中药方剂的现代化也具有重要科学价值和现实意义。
“目前的研究结果还需要更多的实验以及临床来证实。”李梢说。让他欣慰的是，他们这种基于生物网络调控的方剂研究模式与探索领先也得到了国际学术界的认可，而且他们建立的研究方法已经处于该领域的领先水平，获得了多项中国和美国发明专利。
美国生药学会前主席科迪尔·GA教授、国医大师周仲瑛等也曾撰文专门提到了李梢的网络药理学研究并给予了充分的肯定。
李梢说，“在现代科技背景下，探索传统中医药学的去从，不仅是一个重要的学术命题，更可以说是一种责任。大数据时代给中医药带来了新机遇。通过多学科的交叉和一堑、一智地践履，中医药学与当今科技前沿协调发展是值得期待的。”
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本文来源于《E药经理人》杂志2014年11月刊。凡注明来源“E药脸谱网”、《E药经理人》的所有作品，均为版权作品，未经授权不得转载、摘编或利用其它方式使用上述作品。违反上述声明者，将追究其相关法律责任。内容合作、网站合作请发邮件至y-lp@y-lp.cn
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