【思辨】我们为什么不研发抗生素
2015/4/24 E药经理人
仅靠市场驱动，抗菌药物研发步履维艰。有眼光的企业应该联合学术界，做出中国完全自主的创新药。“抗菌药物临床使用限制太多，很少企业会将研发资金投入该领域。”“相比肿瘤、慢病疾病等，愿意研发抗菌药物的企业太少。”多家国内新药研发公司的负责人对抗菌药物研发有着一致的反应。
过去二十年，全球抗菌药物研发陷入低迷，很多制药巨头关掉了抗菌药物研发部门。但是，2014年11月，罗氏宣布增资8.63亿元在上海建造罗氏创新中心，研发方向明确为抗感染领域，其中包括多耐药性细菌感染药物。
无独有偶，2014年12月，复星医药宣布将以8.45亿元人民币收购苏州二叶制药，后者是国内颇有实力的抗菌药物生产企业。以研发驱动的复星医药，抗感染药物研发是其研发链条中的重要一环，有此次动作，业界猜测复星医药或将发力抗菌药物研发领域。
“不仅在中国，全球对抗菌药物的研发投入都比较少，不仅是科学问题，也有市场问题。”阿斯利康亚洲研发副总裁张小林告诉《E药经理人》。
“比如，企业投入大量资金研发出能够克服抗药性的新抗菌药物，但是医生可能并不会马上应用，而是选择已有的抗菌药物，新的抗菌药物将被保留下来作为最后的防线。”
此外，目前已经有的抗菌药物能够抑制90%以上的细菌感染。具体到中国市场，几年前出台的全面限抗政策也在一定程度上抑制了国内抗菌药物市场的发展，使得企业认为抗菌药物研发没有前景而纷纷转向慢病、肿瘤等领域。
由于细菌耐药性问题，国家一方面一直在呼吁研发新的抗菌药物；另一方面，控制耐药性的限抗政策又影响了抗菌药物药物在临床上的使用，继而连累药物的市场销售，回报率低使得企业不愿意再投入大量资金。
这种局面下，罗氏、复星医药重金投资抗菌药物领域意欲何为？不久前，中国医药工业研究院总院副院长陈代杰的一番话或许可以回答这个问题。
他说：“经济社会的进步靠三种力量—科学家的好奇心、企业家的雄心和政治家的责任心。”
限不住的市场需求
国内几年前开始的限抗政策，效果显著。
据相关数据统计，中国抗菌药物的销售量在药物销售领域的占比从限抗前的约26%，下降到2013年的约13%。值得注意的是，限抗后，抗菌药物在医院购入金额的占比虽有所下降，但总量仍然在稳步上升。而且只有限抗第一年医院的购入金额出现了负增长。从2013年传统药物的销售额来看，抗菌药物以9.3%的同比增长率，在各类药物中名列前茅，仅次于神经、皮肤、降糖和眼科等领域药物。
2014年上半年，中国抗菌药物在医院的购入金额占各治疗大类药物总金额的15.85%。国药控股高级顾问干荣富认为，相比于国外约15%~18%的市场占比，目前中国对于抗菌药物临床应用已经进入常态化的管控，医生用药也更加理性化，可以说已经趋于平衡。
据干荣富介绍，抗菌药物临床应用分级管理开始至今已到了第三年。一般来讲，由于临床上出现严重的耐药性，药物目录使用1~2年后，就要进行品种更换。目前各省的分级管理目录已经到了品种更换的时候，各地陆续开始了这项工作。也有业内人士表示，限抗的效果虽然明显，但是被其影响的抗菌药物种类基本属于普通广谱型，而临床上迫切需要的耐药菌抗菌药物几乎不受限抗令影响。
“抗菌药物分级管理实施并不意味着抗菌药物不能再研发了，而是要更科学地选择品种。”7月版的《医药工业“十二五”发展规划》中明确提出：“抗感染药物，针对常见、多发、突发的感染性疾病和重大传染性疾病，重点开展抗病毒、抗多药耐药菌的新型抗感染药物的研发和生产”。干荣富认为这提示了我国抗菌药物研发的重点方向。
“市场趋于平稳、分级管理产品结构必须调整、新药研发必须加强，国家要对研发抗菌药物的企业给予投入。”干荣富认为，虽然“十三五”规划还没有出台，但是中国工程院院士桑国卫已经提出一些对药品开发的思路，其中也包括针对超级耐药菌的创新药物研究、氨基糖苷激酶与细菌耐药的研究等。
另外，南方医药经济研究所的数据显示，从新药审批来看，我国已经批准临床、尚未申报上市的抗感染类独家品种共有12个，其中有9个是抗菌药物。虽然限抗令导致市场规模下降，但总体需求仍然很旺盛。如头孢类品种总体销售额较高，单个品种市场表现较好的有哌拉西林钠他唑巴坦钠、美洛培南和左氧氟沙星等。可见，从市场和审评的角度来看，并非只有坏消息。
而在科学的层面上，“尽管现在抗菌药很多，能够抑制90%以上的细菌感染，但是结构类别有限，同品种、同结构太多。”据陈代杰介绍，40年来，抗菌药物在创新方面，实际上只有3个结构类别有突破的抗菌药物，其他都是一些结构类似物。但就是这些结构类似物，即使只是一个原子的改变，也能带来作用机制的改变。
罗氏研发(中国)有限公司总经理徐小星表示：“最近二十年，科学技术飞速发展，我们对细菌感染的疾病机理了解得更多，同时最新的技术和工具更加有助于针对性地解决耐药性问题。所以从科学的角度上来讲，我们对疾病的了解更加深刻，这有助于找到新的靶点，降低或延迟耐药性的发生。”
亟待政策东风
在国际上，2009年，美国感染学会提出一个“10×20”的运动，即到2020年，能够有10种新的抗菌药物上市。于是，他们联合美国国立卫生研究院(NIH)、美国国会以及一些大型制药企业共同制定推进抗菌药物研发的激励方案。2012年7月，美国通过了《鼓励开发抗菌药物法案》之后，一些国家也相继采取相应措施，激励制药企业开展新抗菌药物的研发。
政策的鼓励提升了企业的积极性，新型抗菌药物的研发呈现出复苏的迹象。2014年，国外有诸多抗菌药物新药获批或即将获批。同年5月，美国卫生及人类服务部(HHS)生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)宣布和葛兰素史克签署了一项为期5年高达2亿美元的抗菌药物开发协议，该项合作将用于支持数种潜在的新抗菌药物开发。7月，在美国总统奥巴马和德国总理默克尔的支持下，英国首相卡梅伦发起了一项针对抗菌药物危机的全球审查。而默沙东为巩固其抗菌药物巨擘地位，12月宣布收购抗菌药物巨头Cubist Pharmaceuticals。
11月，罗氏宣布与私人控股公司Polyphor制药达成一项全球独家许可协议，开发和商业化实验性大环抗菌药物POL7080，用于治疗由铜绿假单胞菌引发的细菌感染。实际上，罗氏在抗菌药物领域早有布局，据罗氏全球感染疾病研究和转化医学高级副总裁Janet Hammond透漏，目前在罗氏的产品线中，有一个最前沿的抗菌药物项目，是针对一个细菌(LptD)外膜的靶点，目前正处于临床二期。这是一个专门作用于革兰氏阴性绿脓杆菌的新靶点，只对绿脓杆菌一个菌种有效，可以降低副作用以及引起其他耐药性的可能性。
“由于耐药性问题日益严重，以往世界各地的政府及药物监管机构对研发设了很多关卡，比如要求必须几千人的临床试验等证明疗效，障碍很高，导致很多公司不愿意投资抗菌药物领域。而最近在美国和欧洲的药监部门，都开始尝试一些较灵活机动地对待抗菌药物开发的策略，这让我们倍受鼓舞。”徐小星表示。据介绍，以前可能需要做几千人的临床试验，如今如果是针对较厉害的多耐药性细菌，或比较恶毒的细菌，做几百人临床试验就有机会报批。
“不管从外部还是内部角度，从创新还是风险角度，现在的情况跟二十年前不一样，所以我们有信心在这方面获得成功，这也是为什么我们会回到耐药性抗菌药物的领域。”徐小星说。
而在国内，目前还没有可与欧美比肩的鼓励性政策。
“仅靠市场驱动，抗菌药物研发步履维艰。”陈代杰建议企业、协会应该会同政府相关部门共同推进这一事务。好消息是，据知情人透漏，2014年12月初，药品审评中心组织国内20多名专家，刚刚通过一个中国的《抗菌药物开发指导原则》，这个原则非常容忍和鼓励企业去研究抗菌药物。如药效好、毒性低要鼓励，比现有药物药效好，毒性相当的也要鼓励，以及药效一样，毒性低也鼓励。但是这项由学术界牵头起草的原则，目前还未得到审评中心的颁布。
对此，陈代杰表示，仅仅一个指导原则并不能真正鼓励，还需要更多的配套方案，如优先的审评通道、优先的定价等。“这一领域可能需要重新的思维方法，从政府、社会、科研以及制药公司都需要一个新的模式。”张小林也表达了类似的观点。
中国的新药研发刚刚起步，与国外相比还有较大的差距。尤其在抗菌药物领域，仍然以仿制药为主，缺乏核心竞争力。
从一个仿制药大国，转向创新与仿制共同发展。作为企业来讲，如果能够坚持下来，这一定是未来企业成功的发展方向。陈代杰表示：“企业的社会责任感，往往会使其获得更大的间接经济利益的回报，所以有实力的企业应该坚持这一领域的研发投入。”
另一方面，对于国内的研发，陈代杰认为有实力的企业已经慢慢出现，在经济利益为主导的新药研发前提下，结合政策的导向，以及企业家的社会责任心，研发新抗菌药物的企业也会越来越多。干荣富也建议：“制药企业开发一个抗菌药物，想要很快见效(获批上市)，一定要符合我国政策的开发思路，符合国家政策，得到政府的支持，才能获得最大的收益。”
因此，陈代杰建议，有眼光的企业应该联合学术界，一起呼吁国家政策的制定。“中国有很多政策的制定一直是人云亦云，但是企业不能人云亦云，而是要找对位置，发挥自身在创新药方面的优势，做出更多更好的药物”。
本文来源于《E药经理人》2015年4月刊，版权属于E药脸谱网(www.y-lp.com)，转载请注明出处，商业使用请联系y-lp@y-lp.cn。
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