【TOP4】绿叶离“第一个美国上市新药的中国药企”还有多远？两年？
2015/6/13 E药经理人
武田是通过上市亮丙瑞林缓释微球成全了其登上国际化舞台的梦想，现在，绿叶想通过利培酮缓释微球成就“中国药企在美国上市第一个新药”的理想，行程单甚至已经明晰，“最快两年时间”，主角为此已经布了十年的长局。
5月14日，绿叶制药公布了最新的FDA临床试验进展:"自行研发的用于治疗精神分裂症的利培酮缓释微球肌肉注射制剂(LY03004)，已在172名美国患者中完成3项关键性临床试验。结果显示，与已上市产品相比，LY03004只需每两周注射一次，使用方便，且具有相似的生物利用度和安全性，将有望简化治疗方案，提高用药依从性，开发成一种治疗精神分裂症及╱或分裂情感性障碍的新型改良产品。"
这个临床试验甚至超出预期的进展,是十年来绿叶制药研发线上所传出的最强音了,原因在于:它不仅仅意味着绿叶新制剂"长效缓控释微球技术"在FDA的注册认证中获得了关键性的突破,更重要的是,"我们将与FDA讨论提交新药上市申请(NDA)的事宜。这个药物在已完成的临床试验的良好表现，很有可能使得我们不用再开展更多临床试验。"绿叶制药集团研发副总裁李又欣透露，“最快两年内，绿叶制药针对精神分裂症的这款新药将在美国上市，直接与跨国制药大佬的拳头产品在美国市场上竞争。”
对于中国制药企业而言完成仿制药上市申请(ANDA)并不鲜见，但是完成新药上市申请(NDA)却着实是跨越式的一大步。另据了解，绿叶制药目前共有4个拥有自主知识产权的创新药和创新制剂正在美国FDA开展临床试验；另外还有两个新制剂产品正在申报FDA临床研究。
与跨国药企的“重磅炸弹”进行头对头试验能有几分胜算？为什么会选择新药给药系统(Drug Delivery System，DDS)制剂创新这样一条路径？制剂创新的路径选择有多大的含金量，能形成多大的竞争优势？为什么选择最难的美国市场来做国际注册认证的头一站？带着这些问题，E药经理人记者专访了绿叶制药集团高级副总裁、研发负责人李又欣博士，这位德国归来的绿叶研发领军人物。
图：李又欣
比竞争产品强在哪儿？
“以临床试验数据说话，利培酮缓释微球肌肉注射制剂(LY03004)相比市场上的竞争产品有两大优势：患者接受首次注射後三周毋须再服用口服制剂；比市场药品更快达到稳态血药浓度。”李又欣长期研究的微球技术正是实现此突破的关键技术，在国际上，绿叶制药也是率先把微球技术应用于神经退行性疾病上，开发长效缓释技术。
据了解，利培酮是时下最有效的精神分裂症药物之一，它是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，且对治疗躁狂症有奇效，而它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。利培酮是美国强生公司上市的药物，2007年强生的利培酮达到45.56亿美元的高峰，目前利培酮长效注射(Risperdal Consta)是市场上的主力，2013年利培酮全球市场为13.18亿美元。
而Risperdal Consta首次注射后无法立刻达到血药浓度，必须口服三周药物，是造成精神分裂症病人用药依从性不佳的一大软肋。
这里面就有两个路径选择：为什么会选中枢神经系统药物？为什么要选微球这样的DDS创新？
第一个问题好回答：时下热门的心脑血管药物或者肿瘤药物这样的市场，群雄并立，规则基本由几大巨头制订，无论从哪个方面，后起者难以与之竞争。而在中枢神经系统的市场中，领先者的优势尚不明显，而中小型的公司也籍此有机会获得发展空间。类如丹麦的灵北制药、以色列的D-Pharm。
李又欣进一步解释：“我们考量研发的方向主要有四个要素：首先，是否有足够的市场潜力；其二，是未被满足的临床需求吗？三是，竞争对手有没有重大的产品缺陷；最后，临床和市场风险是否可控。”
DDS创新之路
而第二个问题则是考验药企对自身发展的战略选择。一般而言，全球市场上代表性的制药企业可以有三条路径可供选择，且各自有不同的、决定性的胜负因素。
第一条路是最高风险，也最高回报的——寻找全新分子结构的药物研发，这不仅需要耗费大量的资金和时间成本，同时还需要一支庞大卓越研发团队的辛勤和努力，投入大量研发资金最终却铩羽而归的故事并不罕见，显然在各大药企享受高额利润的同时，其背后却往往蕴藏着巨大的风险。代表性的公司有辉瑞、强生，胜负手不仅仅在有一个强大的研发大脑，还在于公司需要财雄势大、抗风险能力强。
第二条是梯瓦、迈兰这样的制药企业选择的仿制药之路，低门槛、低风险，回报则需要长期的战略。真正仿制药企的国际化竞争，其胜负手在于质量控制与品牌意识。
第三条路则是武田、Hospira这样的公司另辟出来的一条蹊径——从给药系统DDS入手进行创新，收获"短平快"的奇效。从口服的缓控释制剂，到靶向给药剂、定位给药或是经皮给药剂型等，DDS对于专利过期的许多重磅炸弹式药物，通过采取更优的药物释放技术，并利用药物释放技术自身的专利来延伸该药物的专利保护，是大公司通常采用的稳固自己关键产品市场的常用策略。这个市场的竞争技术门槛较高，但是临床风险较低，而收益则相对仿制药丰厚得多。在这条路径上获得成功的案例比比皆是：如武田89年上市的亮丙瑞林缓释微球成就了武田的国际化梦想，年销售额仍保持在10亿美元以上的高位，阿斯利康的戈舍瑞林长效缓释植入体制剂上市已近30年，仍是重磅及的产品，尽管专利早已到期，但高技术壁垒导致仿制品开发很困难，类似的案例还有诺华的奥曲肽缓释微球等很多的产品。
李又欣介绍道：“绿叶选的就是第三条路，搭建了以长效缓控释和靶向制剂为主的新型释药系统，其中攻克技术难题、解决临床需求，以及药品的质量控制是最非常关键的因素。”
上世纪80年代后期国际上研究出了长效缓释微球，目前全球共上市了十余个微球制剂品种，国内还没有自研产品上市。如何突破其技术壁垒，构建长效缓释微球制剂技术平台一直是绿叶制药的目标。李又欣介绍，作为国内最早进入该领域的企业，通过十多年的积累，他们建立了包括高载药量低突释微球制备技术、微球产业化制备技术及设备、长效缓释制剂体内外释放相关性评价等核心关键技术的长效缓释微球开发技术平台，成为绿叶制药一个有特色、在国际上有竞争力的研究领域，与国际著名制药企业并驾齐驱。目前在研的9个项目中有3个为国际首创，包括首次把长效缓控释技术应用到帕金森病等神经退行性疾病的治疗。脂质体目前全球也已上市了十多个品种，国内也已有阿霉素、紫杉醇脂质体等产品。其中，绿叶自主研发了全球首个紫杉醇脂质体力扑素。
挑战犹存
以DDS起步发家最经典的企业其实应该是日本武田：上世纪80年代时，武田仍是固守于日本市场一囿的一家以维生素和抗生素生产为主的日本药厂。1985年，武田决定推行国际化战略，和雅培在美国成立合资公司销售亮丙瑞林；1989年，武田的亮丙瑞林缓释微球注射剂上市，1991年兰索拉唑上市，1997年坎地沙坦上市，1999年吡格列酮上市。自此，武田成功晋级为全球制药商的行列。
登陆美国市场，是这家日本药企起步的第一选择，也是众多中国制药企业实现国际化的理想之地。然而，理想很丰满，现实很骨感。中国制药企业过去对于美国市场的开拓，无论是新药申报，还是仿制药商业运营，都是在积累经验，难说成功。那么，绿叶又为什么敢选美国来做自己的新药临床试验田呢？
李又欣回答：“在美国做新药的临床试验当然是难度最大的。但是美国市场也是全球最大的一个医药市场，在最大、最真实的市场需求，我们有这个自信，可以在这个最主流的市场上获得认可，这对于之后再打开欧洲日本市场有助益的。”
不过，如果新药如期在美国获得批准，如何生产？以何商标？如何在美国开展新药商业运作？绿叶制药集团董事长刘殿波曾经公开表示：“绿叶要做国际市场的竞争者，而不愿意只做一个新制剂的供应者。”或者可以看出绿叶的战略野心。
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