【群雄逐鹿】拜个山门！来见见免疫疗法这些武林门派
2015/7/3 E药经理人

     今年的ASCO过后，关于癌症免疫疗法的讨论又被推到一个新的热度和高度。BY新药临床开发故事会众多新的癌症免疫疗法技术上的一些差别就如同江湖上的不同武功门派。新技术，新数据，新结果似乎不断涌现。随着不断增加的合作和收购，这个领域已经开始出现群雄并起，逐鹿中原的壮阔景象。

     这次故事会就趁这次热度讲讲免疫疗法的简短历史以及目前的几大主要流派。

     论说癌症免疫疗法也不算是最近两年才兴起的。只不过近两年的发展似乎有明显的变化，跨代发展的意思。传统癌症免疫疗法那可以追溯到110年前，可提那么久远也没有什么意思。真正很多有意义的疗法大概从90年代出现。像传统的化疗疗法，至今还包括在很多癌症的标准治疗中。这类药我们也知道，就是属于杀敌一千自损八百那种，杀死癌细胞的同时连健康细胞也杀死。

     抗体疗法时代

     1997年起就开始进入抗体疗法时代。著名的代表有1997年批准的第一个单克隆抗体Rituxan用于治疗非霍其金淋巴癌。1998年批准的Herceptin用于治疗恶化乳腺癌。2004年起的Avastin用于治疗多种癌症。2004和2006年分别批准的Erbitux和Vectibix治疗直肠癌。一直到最近2011年批准的抗CTLA-4的单克隆抗体药Yervoy和2014年批准用于治疗急性淋巴性白血病Blincyto都属于抗体时代的经典代表。这些药仍然是目前癌症治疗的中坚力量。

     治疗性疫苗免疫疗法

     从2008年起治疗性疫苗疗法也开始粉墨登场。全世界第一个的是Oncophage用于治疗肾癌，但那是在俄罗斯批的。2010年4月FDA批准了第一个治疗性疫苗类癌症药Provenge用于治疗前列腺癌。这个药的批准可谓轰动一时，几乎把当时的Dendreon公司从死亡边缘拉回。但好景不长，由于这个药的制造非常麻烦。另外也生不逢时。随着2013年和2014年治疗前列腺癌的口服药Zytiga和Xtandi的上市，一下子就把Dendreon击垮，破产了事。

     但仍然有公司孜孜不倦在这个方向努力着。目前处于临床试验的治疗性疫苗免疫疗法的新兴公司包括：

     1)西北生物医疗公司(Northwest Biotherapeutics， $NWBO)的DCVax技术开发的新药在治疗脑癌上有好的进展。今年3月的数据显示存活时间有提高。但市场对它家的试验仍有存疑。需进一步试验观察。

     2)NewLink Genetics ($NLNK)的HyperAcute免疫疗法目前有做治疗胰腺癌，非小细胞肺癌，皮肤癌，前列腺癌，和肾癌。这个公司处于市场密切观察中。

     3)Celldex Therapeutics ($CLDX)也有治疗性疫苗免疫疗法。临床试验中有包括治疗脑癌和其他癌症。应该是一个很有希望的公司。

     4)另外还有几个公司，例如Oncothyreon ($ONTY), Inovio ($INO), Bellicum Pharmaceuticals ($BLCM)都是很有希望的公司。

     检查点抑制剂

     那科学杂志为什么把2013年作为癌症免疫疗法的“突破性之年”呢？

     那是因为从2013年起一类新型治疗像检查点抑制剂(Checkpoint Inhibitors)，下一代治疗性疫苗，以及CAR-T技术出现了。一些结果也很鼓舞人心。

     2014年，作为第一个检查点抗PD-1药Opdivo在日本和美国获得批准用于治疗皮肤癌。几乎同时默沙东的Keytruda在美国也获得治疗皮肤癌。Opdivo在2015年初紧接着被FDA获批用于治疗非小细胞肺癌。相信Keytruda也很快会被批准的。目前这两个被验证的检查点抑制剂加上阿斯利康的MEDI4736处于比较领先的地位。许多的公司都正在用自家的癌症药与这其中的一个合用在做对各种癌症进行更广泛更深度的扫荡之中。这几乎是目前新药开发一个疯狂追逐的热点。

     几乎所有大的制药或生物科技公司都有自己的检查点抑制剂候选药，这里就不一一讲述。这里列出其他值得关注的拥有检查点抑制剂的新兴公司。包括：

     Five Prime Therapeutics ($FPRX) Tesaro ($TSRO)

     Agenus ($AGEN)

     几乎可以肯定以上三家公司一旦数据进展好，不是有大公司合作就会被收购去。

     CAR-T技术

     从去年ASH年会起，以CAR-T技术的一类新型的免疫疗法药表现得如日中天。最有代表性的有两家：Juno Therapeutics和Kite Pharma。

     相比较检查点抑制剂药在实体瘤上突破，目前CAR-T类药在血癌方面表现优异。但这类药都还在早期，虽然技术还没有得大规模临床试验验证。但显然市场对这技术的期望已经很高了。大多数拥有CAR-T技术的公司都有合作伙伴。例如，Juno Therapeutics($JUNO)是和阿斯利康($AZN)以及新基公司($CELG)合作，Kite Pharma ($KITE)和安进($AMGN)合作，Adaptimmune($ADAP)和葛兰素史克($GSK)合作，Cellectis($CLLS)和辉瑞($PFE)合作。大规模并购也将会在不久的将来发生的。

     目前初步的数据显示CAR-T类药在血癌方面表现优异，但在实体瘤方面似乎不好，正在探索中。上个星期两家近来火热的免疫疗法公司强强联合，蓝鸟生物科技公司($BLUE)将利用它们基因剪辑技术去开发风筝制药公司($KITE)的第二代TCR技术产品去针对治疗HPV 16型和18型病毒株相关的癌症。据统计这两种HPV病毒株会导致70%的子宫颈癌和其他泌尿生殖道类癌症。这算是在实体瘤治疗上的新探索。

     拥有TCR技术的其他免疫疗法公司有：Adaptimmune Therapeutics ($ADAP), 这个公司最近刚刚IPO。还有Juno Therapeutics($JUNO)。其他拥有CAR-T类候选药的公司有： ZIOPHARM Oncology ($ZIOP)

     Sorrento Therapeutics ($SRNE)

     Celgene ($CELG)

     Novartis ($NVS)

     Bluebird Bio ($BLUE)

     Cellectis ($CLLS)

     除大公司外这些新兴公司都是被虎视眈眈的对象。

     其他免疫疗法技术

     在这火热免疫疗法市场上的还有其他几家公司。也是具有爆破性的增长潜力。

     这其中就包括以DART技术平台的MacroGenics ($MGNX)。这家公司在这平台上开发的药物和许多大公司都有合作关系。这些大公司包括吉利德科学公司，强生公司，辉瑞，德国的勃林格殷格翰公司，日本武田制药，法国的Servier。其产品开发线之深厚令人侧目。

     另外以TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes)技术开发新药的Lion Biotechnologies ($LBIO), 虽然还弱小，但急剧爆发力。

     其他还有生物工程细菌疗法的Aduro Biotech ($ADRO)和Advaxis($ADXS)都值得关注。

     洋洋洒洒讲了这么多，有没有感觉真的要进入免疫疗法进入逐鹿中原新时代呢？

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