【故事】420亿新药如何炼成（上）：山穷水尽疑无路
2015/7/15 E药经理人

     今天故事会就来讲讲Pharmacyclics的历史，里面充满着跌宕起伏的曲折故事。

     自从今年三月份艾伯维花210亿美元收购Pharmacyclics后，震惊整个业界，引起了极大的关注。最近，Pharmacyclics的前CEO获得了3350万美元的风险投资，用于他的新创业项目。那今天故事会就借这条新闻来讲讲Pharmacyclics的历史，里面充满着跌宕起伏的曲折故事。

     故事需要从这位前CEO理查德-米勒博士(Richard A. Miller)说起。理查德-米勒于1975年在纽约州立大学获得医学博士后从美国东海岸到西海岸的斯坦福大学医学院的内科和肿瘤医学做住院医。后来还在斯坦福大学医学院的癌症生物学和免疫学中心做研究科学家。在那期间他开始尝试用单克隆抗体来治疗淋巴癌。后来他成为斯坦福大学医学院肿瘤医学的临床教授。

     Idec Pharmaceuticals创建人之一

     80年代是以做生物药为目标的新兴生物科技公司风起云涌的时代。那期间产生了很多至今影响重大的生物科技公司。理查德-米勒不仅是位科研人员，也积极投身这股浪潮成为一名有经验的企业家。他曾自己创建叫CellPro的干细胞公司。也和他斯坦福大学的同事Ron Levy 在山景城创建一家叫做Biotherapy System的公司。1985年他们在这个公司的基础上和加州大学圣地亚哥分校的免疫学专家Ivor Royston，以及圣地亚哥的企业家Howard Birndorf一起在圣地亚哥创建了艾迪克制药公司(Idec Pharmaceuticals)。1990年起他们研究开发针对癌变B细胞上CD20抗原的单克隆抗体。到1997年历史上第一个治疗癌症的单克隆抗体，Rituxan，被FDA批准了。至今这个药还在广泛的用于风湿性关节炎(RA), 非和杰金淋巴瘤(NHL), 慢性淋巴细胞白血病(CLL)等疾病上。2003年生物基因公司(Biogen)花68亿美元和艾迪克制药公司合并成为现在的生物基因艾迪克公司(Biogen Idec, $BIIB)。

     创建Pharmacyclics

     也不知道什么原因，在1991年理查德-米勒在硅谷的桑尼维尔另起炉灶又建立了一家新公司，叫做Pharmacyclics。

     在成立公司的第一个10年里，Pharmacyclics在搞几个加强癌症放射疗法和化疗疗法的增敏剂，不温不火的也没有成功。其中一个药叫Xcytrin在2000年起开始转做治疗脑癌病人。当时信心满满的，预计2001年年底可被FDA批准。那时股票最高达到将近$80，似乎前景一片光明。但其实到2002年也还没有完成三期试验的病人招募工作。

     2003年年底FDA给予这个药快速审批通道(Fast Track Designation)，股价当天就涨了40%多。在那期间Pharmacyclics还不断的做一些早期临床试验去测试治疗其他一些疾病。2004年年底的ASH会议上还宣布这个药在治疗CLL的一期试验也看出一些疗效。

     到2005年年底的时候，延缓脑癌恶化的三期试验数据显示失败，股价在一周内从$9.2跌到$3.6。但显然理查德-米勒没有放弃这个药，表示继续在晚期肺癌病人上做临床试验，同时尝试用在其他癌症上。

     一场影响深远的收购

     尽管理查德-米勒博士对Xcytrin在治疗癌症方面仍然充满信心。但到2006年为了公司的稳健持续发展也开始考虑一些早期候选药物作为后备军。

     2006年4月从Applera公司旗下的Celera Genomics那里收购用于治疗癌症和其他疾病的小分子候选药。这其中包括：

     1)在临床1期用于治疗复发实体瘤的HDAC抑制剂候选药

     2)处于临床前开发的全新化合物(First-in-Class)HDAC-8选择性抑制剂用于对付癌症

     3)处于临床前开发的全新化合物(First-in-Class)Factor VIIa抑制剂潜在用于抗血凝和心脏病。

     4)B细胞相关的酪氨酸激酶抑制剂(简称BTK药)潜在用于治疗淋巴癌和向风湿性关节炎这样的自身免疫性疾病。

     Pharmacyclics为此仅仅付出200万美元和最多达100万股股票作为首付。其余里程碑支付的权益金最多可付到1亿4400万美元以及未来销售提成。现在回头这笔交易简直是超级划算。这也是得益于理查德-米勒博士的学识和眼光。这几个买来的都是全新化合物，意味着都是相关类别的第一个药，能够有新的探索拥有别家公司没有的全新经验。但从这次收购这些药的排名来看，显然理查德-米勒博士是看重HDAC和Factor VIIa药的。哪知无心插柳柳成荫，排在最后的BTK药后来做成著名的抗癌药物依鲁替尼Imbruvica。这次收购后来也证实对Pharmacyclics产生了有死而复活般深远影响。

     顺便提下出售方Applera公司除了Celera Genomics这个子公司外当时还有另外一个子公司叫做Applied Biosystems。Applera这个名字就是由Applied和Celera这两个单词糅合而成。关于Applied Biosystems和Celera Genomics这两个公司，在基因检测和人类基因组业界，那是大名鼎鼎的。关于它们的故事足够另外开出一篇讲述。这里就暂且保留了。

     但这里还是忍不住简要提及，这个BTK抑制剂(后来产生了依鲁替尼Imbruvica)其实是当时Celera的药化专家潘峥婴博士和公司的其他化学家和生物学家一起发现的。后来潘峥婴博士海归到北京大学任教。

     山穷水尽疑无路

     2007年2月FDA给Pharmacyclics发了一封拒绝接受信(”Refuse to file” letter)。FDA认为Xcytrin的新药申请没有足够的数据可供FDA来开始审阅。并且认为在临床试验中展示与参照组药物没有体现统计意义上的明显区别。Pharmacyclics股票应声跌了45%到$2.78。

     理查德-米勒博士却不这么认为。他是一个很有才华的人。气愤难当的他在随后的几个月里面在美国的主流媒体写下诸如”Drug Disaster” 和 ”Cancer Regression”这样的文章。直接挑战FDA的权威。在文章中他为自己的药和丹德里昂(Dendreon)的用于治疗前列腺的Provenge打抱不平。那年FDA也是以数据不足的理由否决Dendreon的新药申请。理查德-米勒博士在这些文章里面痛斥FDA观念陈化思想守旧。对新型的抗癌症药物试验数据验证使用的统计标准处于刻舟求剑的状态，实在是有些抱残守缺。谴责FDA在药物医学临床观察和统计分析方面存在很大的差距。认为FDA套用一个方法运用到所有药物的数据分析就如同削足适履。严重影响到病人对新型急缺药物的需求。2007年那时他就认为Dendreon 的 Provenge 代表未来发展的癌症疫苗免疫疗法，其数据早该支持其批准。三年后也证实他的判断，Provenge确实也成为第一个被批准的癌症疫苗免疫疗法药。

     但他自己的药Xcytrin却等不到被批准的这一天。

     2007年年底FDA彻底拒绝批准这个药，公司股价又创新低。Pharmacyclics的财政现金开始出现问题。当时理查德-米勒也开始考虑寻找合作伙伴以获得一些现金收入。

     到2008年2月时，公司被迫裁员40%以节省开支来继续推进从Celera购买的候选药物的临床试验。2008年4月被纳斯达克警告摘牌。公司最惨的时候股价还不到$0.6。

     此时的Pharmacyclics已经到了山穷水尽的地步了。这多少也和理查德-米勒太多关注技术，不善理财做风险控制有关系。

     2008年9月这位Pharmacyclics创始人兼CEO被董事会无情的赶了出去，Pharmacyclics历史的上半场结束了。

     这时迎来了下半场另外一个标志性人物鲍伯-丹根(Robert W.Duggan，他喜欢别人叫他Bob)。

     未完待续……

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