【TOP4】银杏叶事件：CFDA亡羊补牢
2015/7/18 E药经理人
银杏叶提取物的问题不是个别企业问题，已经有系统性风险的苗头。今后各省超低价中标的中药大品种可能会成为CFDA下一步检查的重点。
国家食药监总局(CFDA)副局长吴浈在银杏叶事件爆发后，CFDA召开的相关企业第二次见面会上强调：“我现在手里拿着的是鞭子，不是刀子。”
5月19日，CFDA在其网站上公布了关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告。从通告发布到6月22日共33天的时间里，CFDA又连续发出了21个关于银杏叶提取物和银杏叶药品相关的整顿公告。
CFDA还曝光了24家购买违法银杏叶提取物的药企，并要求企业召回所有相关药品。同时，CFDA要求所有银杏叶提取物和银杏叶制剂生产企业立即开展自查，主动上报自查结果。
举着鞭子的CFDA当然不想杀戒大开，而是希望在一轮严厉的整顿过后，对企业起到警示作用，最好是不用扬鞭自奋蹄。
8年前的提醒
其实早在8年前，就有业内专家撰文指出，一些企业使用芦丁提取物代替银杏叶提取物制作银杏制剂，并提醒相关部门应该及时提高银杏叶提取物的检测标准。专家指出，检测银杏叶提取物的一个重要指标就是银杏黄酮，而在芦丁中也可以提取出银杏黄酮。由于当时芦丁价格比银杏叶便宜很多。所以一些不良企业违法添加从芦丁中提取的银杏黄酮，制成银杏制剂谋利。
不过，专家提高银杏叶提取物检测标准的建议并没有得到回应。后来由于芦丁价格上涨，一些银杏叶提取企业又用3%盐酸代替稀乙醇作为提取物，以提高银杏黄酮的收率。
从目前CFDA已经公布的90家企业自检结果显示，2014年1月1日以来这些企业所生产的所有批次银杏叶提取物、银杏叶片(含分散片)和银杏叶胶囊共5161批次，其中不合格产品为2335批次，这意味着在市场中流通使用的相关银杏叶产品的不合格率已高达45%。其中有30家企业所有批次产品全部不合格。
一位业内人士无奈地表示：“这些企业做的其实就是合格的假药。”
1976年，德国首次推出银杏叶提取物标准，其对有效成份进行定量的质量检测标准即总黄酮醇苷>24%、萜类内酯>6%(俗称“24+6”)，银杏酸<10ppm。2007年，欧盟药典在“24+6”的基础上对三个银杏内酯进行规范化设定，不仅有活性成分(黄酮与内酯)含量标准，还有一系列有关银杏叶提取物杂质的含量限定。美国2008年药典也大幅提高了银杏叶提取物标准，要求总黄酮醇苷和总萜类内酯含量达到54%，银杏酸的含量低于2ppm。
虽然国际上有关银杏叶提取物的质量规范和检测标准在不断地提高和完善，我国的标准却变化不大。我国2005版药典参考了1976年德国标准制定了关于银杏叶提取物的质量规范，之后并未进行重大调整。专家指出，标准提升滞后和检测指标单一的直接结果就是给企业违规操作提供了空间。
此次银杏叶事件中，为降低生产成本，谋取非法利益，部分企业擅自将银杏叶提取物生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，大大降低了银杏叶药品功效，甚至还有毒副作用。但按照现行药品标准检验方法却无法被发现。
难怪业内人士一致感叹：“监管的速度完全跟不上造假者的节奏。”
其实，这种利用现行标准漏洞而造假的现象在中药提取过程中还普遍存在。
例如人参制剂质量检测的主要指标是人参皂苷。一般来说，人参的主要药用部位是人参根茎，但因为人参叶中也同样含有人参皂苷，但价格却远低于人参根茎部分。部分企业就以人参叶代替人参根茎投料。这样的人参制剂的药用功效会大大降低，但同样地，这种产品检测时却是合格产品。
6月4日，CFDA在其网站上首次将作为执行监管过程中供内部使用的银杏叶提取物和银杏叶相关产品的补充检验方法对全行业公布。CFDA解释说，根据补充检验方法，只要是使用盐酸提取工艺和非法添加其他物质的，就可以直接检验出来。据悉，之前CFDA进行产品抽样检测中，这一方法就已经被使用。
亡羊补牢
2014年7月，CFDA曾要求“中药生产企业必须具备与其生产品种和规模相适应的提取能力”，并宣布“自2016年1月1日起，凡不具备中药提取能力的中药生产企业，一律停止相应品种的生产”。
同时CFDA还要求地方局对已批准的委托加工企业加强监管，督促委托方按照药品GMP要求履行责任，制定可行的质量保证体系和管理措施，建立委托加工提取物的含量测定或指纹图谱等可控的质量标准。CFDA表示，此举目的在于加强中药提取和提取物的监督管理，规范中药生产行为。
但制药企业对于CFDA在过渡期间实行部分中药提取物备案管理的做法，表现得十分消极。截至目前，只有5个省市的10家生产企业和7家中药提取物企业在2015年到本省市药监局进行备案。备案提取物也只有5种。17家企业中，银杏叶药品生产企业有6家。而这6家企业在检查中有5家存在购买违法银杏叶提取物的问题，其相关产品自检不合格率超过70%，还有3家企业在银杏叶事件爆发以后才完成备案。
业内人士也对于CFDA的这一政策褒贬不一。支持者认为，由生产企业自行提取中药有利于企业控制提取物的生产工艺和最终质量，而且可以淘汰部分规模小的生产企业，加强对于上游中药提取物的管理，进而净化市场。而反对者则表示，要求所有中药生产企业必须自备提取能力无异于“要求做面包的要负责自己种小麦、磨面粉”，有违市场经济规律，还会使生产企业的成本增加。这在目前的市场环境下无异于给企业雪上加霜，不但现有问题解决不了，也难保企业自提时不会为了降低成本而去“效仿前人”。
目前各省招标过程中唯低价是取的现象还比较严重。以上海近期结束的药品招标为例，海南某药企生产的银杏叶颗粒中标价为1.45元每瓶(24粒装)，而相同品规的上海杏灵科技药业股份有限公司的竞标价为35.8元。据了解，上海杏灵的银杏叶提取物来自企业自提。
据上海的一位银杏叶药品生产企业负责人介绍，此次银杏叶事件发端，就是CFDA对市场中低价销售的银杏叶药品进行有针对性的飞行检查时，发现企业篡改提取工艺和违法添加等问题。
为进一步查清当前市场上销售的银杏叶药品质量情况，CFDA决定在北京、吉林、江苏、广东、四川、陕西6省(市)开展银杏叶药品专项监督抽验，对市场上所有在售银杏叶药品实现全覆盖抽验。 吴浈在银杏叶药品专项治理内部会议上指出：“从目前情况看，整个银杏叶药品的质量状况不容乐观，没有发现违法违规线索的企业也不能肯定地说就没有问题。现在盖子已经揭开，解决问题才是我们更重要的责任。”
吴浈说：“银杏叶提取物的问题不是个别企业问题，已经有系统性风险的苗头。一旦处理不好，产生的后果和带来的影响将不亚于2012年铬超标胶囊事件。”
有业内人士分析，今后超低价中标的中药大品种可能会成为CFDA下一步检查的重点。
本文来源于《E药经理人》杂志2015年7月刊，原创内容，如果您觉得此文对您有帮助，并愿意支持，请长按下方图片并“识别图中二维码”打赏，6.6元起，致谢~
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