【钩沉】1989年，FDA也曾深陷仿制药造假的泥潭
2015/7/31 E药经理人
1989年，FDA撤回了数百个ANDA，22家公司和70名来自制药公司及FDA的雇员受到刑事定罪。这是美国仿制药的一段黑暗期，但最终使得FDA以管理严格、执法严谨的形象成为可信赖的公众健康守护人。
BY艾美仕最近CFDA发布了被业界称为“史上最严的临床数据核查公告”，要求申请人自查临床试验数据存在不真实、不完整等问题，并在2015年8月25日前向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请。
公告直指我国仿制药开发上的混乱局面：仿制药开发手续对比完全创新的新药而言相对简便，临床数据造假一直都存在。
事实上，1989年的美国也曾面临这样的挑战。
毁誉参半的哈奇·维克斯曼法案
1984年，美国国会通过《药品价格竞争与专利期补偿法》，法案允许药厂在药品专利过期后，凭药品的生物利用度和生物等效性数据，即可向FDA进行仿制药的简要申报(ANDA)，为仿制药企业大开绿灯。
此后几年，仿制药的研制和申报数目迅速增长、药价下降、处方和销售量增加，让普通患者使用专利过期的药物时可以得到很多实惠。
仿制药工业迅速发展，行业竞争愈发剧烈。申报ANDA的厂家都争相成为首家上市的仿制药厂，以获取180天的行政保护期。谁先获得首仿机会，就可以获得巨大的回报。因此，围绕着首仿权的争夺，愈演愈烈，以至于各种阴谋、暗度陈仓，屡见不鲜。而贿赂FDA官员，也难免出现。
药企老板自费雇侦探查腐败
1989年7月，美国著名的仿制药厂迈兰公司在申报多项ANDA的过程中，发现公司的药品申报较早，却迟迟不见批准，而其竞争对手公司的药品申报较晚，却连续获得批准，屡占上风。
公司董事长罗依·麦克奈特深感不快，怀疑FDA审批偏心，针对这个问题向FDA申诉，但是，FDA表示并不会提供什么说法。如此情况下，麦克奈特决定雇佣私人侦探调查，他认定FDA内部一定有鬼。
于是，迈兰公司雇用私人侦探对包括FDA仿制药评审室技术方面的官员在内的行政官员进行调查。其实办法很简单，私家侦探就守在官员家附近，趁这些官员不注意，去翻他们倒出来的垃圾，这一招后来被好莱坞的狗仔学去了，当然，这是后话。
垃圾桶果然是百宝箱，果不其然，很多官员受贿的证据，以及虚假申报的材料被发现了，麦克奈特整理了这些材料，他得出的结论是，他的竞争对手在在申请材料中申报假数据，并欺骗和贿赂FDA评审官员，得到了审批上的优惠。
不过，迈来公司担心遭到报复，没敢把自己的调查结果直接向FDA通报，只是把投诉和证据提交给国会下属的司法委员会。随着司法部门的介入，一场席卷FDA的风暴开始了。
司法调查介入，公众对仿制药失去信心
收到举报材料之后，一向不喜欢FDA的华盛顿官员们觉得，这正是整顿FDA的好机会，时任国会司法委员会主席约翰·丁格尔，立刻要求司法部和FDA组织联合小组介入，经过一年的调查取证后发现，FDA同时也发现有些药厂申报资料时呈送虚假的数据，还有些药厂实际生产和申报工艺不一致。更有甚者，竟将原创药经过包衣后进行生物等效性实验，然后用于报批。
为此，有42名相关人员(FDA官员和药企高管)及10家公司被定罪并受到严惩。时任FDA仿制药审查部主任、47岁的查尔斯·王和他的2位幕僚，因接受价值2.43万美元的礼物和招待费用(如豪华游轮和酒店费用)被定罪判刑和处罚。
虽然司法部进行了处理，但是，公众对仿制药的安全性、有效性及其管理问题却产生了疑虑。受此事件影响，在一项民意调查中，9%的百姓表示不考虑使用仿制药。此后，仿制药的销售持续低落。
布什总统出手，挽救仿制药产业
这场风波过后，新任总统老布什开始着手解决仿制药审批面临的问题。首先，一场针对仿制药质量的清查开始了，FDA随即组织人马，从30种处方量最大的仿制药中抽查了2550种仿制药样品和成品，逐一进行样品质量分析测试；对36家最大的仿制药企业和12家外包生产厂家，进行现场考核和注册材料抽查。结果，FDA动用了17个检测中心，300多名专业人员对市场30%的药品进行分析测试，发现仅有27个产品不合格，占测试样品的1%。
对于24种治疗窗(有效剂量和有毒副反应剂量接近)狭窄的药品，FDA还要进行至少3批生产批次的抽样调查。接受测试的429个样品，既有仿制药，也有原研药，其中只有很少一部分样品测试不符合美国药典标准。
部分GMP生产管理的不规范问题，在仿制药和品牌药企业的发生率几乎相同。鉴于上述事实和数据，FDA相信“仿制药丑闻”基本属于个案，并未涉及到全行业的仿制药产品质量和安全问题。此时，仿制药企业终于松了一口气。
而这一次清查也发现，责任并不完全能推卸给制药企业，并非制药企业带坏了官员，而是FDA本身的机制有问题。
新法案让寻租不再可能
为了避免FDA个别官员的腐败行为，布什总统在1992年5月13日签署了《仿制药实施法》。该法为防止申报材料作弊提供了防卫措施，并授权FDA可矫正任何犯罪行为。《仿制药实施法》修正了《食品、药品和化妆品法》第306(d)(4)条，规定了强制性永久撤销作弊人员在制药行业的职业生涯。
如果某人或团体被FDA下了“禁令”，任何从事上市的药品申报主办者及其有关单位都不得雇用此人。因为药品的申报机构必须向FDA递交宣言书，宣言本制药公司以及参与所申报药品研制、生产和实验的所有有关单位不曾用过、目前没有录用、将来也永远不会录用在FDA“禁令”名单上的人员。没有此项宣言书，FDA不接受其药品申请，仿制药或品牌药一视同仁。
《仿制药实施法》授权FDA可以对任何严重违反药品法规的个人或团体下禁令，禁止被禁人员或团体参与和美国产品上市有关的制药行业的任何活动。
因此，《仿制药实施法》常被称为《禁令法》。当某人或某团体被下了禁令，FDA就会将禁令刊发在其官方刊物《联邦公报》(Federal Register)上通知公众。虽然“禁令”中还有一种是暂时性的，但即便禁令仅仅是一天，污名都会永远在禁令名单上。FDA将历年被列入禁令单的个人和团体发布在其官方网站上，并不断更新，公众可以随时查看，也可向FDA索取。
这种强化机制导致许多仿制药企业将其仿制药申报资料从FDA撤回。撤回的原因是因为他们缺乏详细的数据和步骤来证明他们所申报的资料。
重罚让FDA官员不敢造次
在FDA的官方网站上，官员的行为准则、职业道德行为规范等都有明确规定。比如FDA官员或职员在任何场合，不得直接或间接接受任何人或机构的礼品、钱财或其他商业上的好处：FDA人员到现场考核，一概拒绝药厂款待、宴请和礼物；邀请FDA官员参会讲演，讲演嘉宾都得自掏腰包(再向政府报销)，不得收取出场费和讲演费。
FDA的职员必须公开其当前的商业利益关系，只要与其监管审批的行业有关联，无论是上市公司还是私人公司，无论是董事、高管、顾问还是股票期权持有者，都必须如实公开，并逐一清理，不得以亲戚或配偶子女带持。FDA前局长莱斯特·克劳福德曾向联邦政府撒谎，隐瞒其拥有一家生物技术公司股票期权等事实，后被起诉和定罪，虽然其涉案金额只有2.87万美元，但已构成刑事犯罪，或许因为如此，他在担任FDA临时局长还不到1年即匆匆宣布辞职。
此外，FDA官员在离职以后，不可变换身份服务于原岗位、审核过的项目或公司，FDA资深官员还有额外的“不许接触”(no contact)限制，这取决于之前的薪水级别和工作责任，以及离职后关联工作的涉足程度，不许接触的时间限制可以是一两年，甚至终生。假如你曾经审核过某一项目的基金或是某个药物的注册申请，离职后申请或应邀为该项目或该公司工作，必须告诉雇主上述规定，违者会被起诉和定罪。
高度透明重塑仿制药产业
面对大量的仿制药审批，为了让企业能够把更多精力花在整理资料的科学性、规范化和准确性，而不是千方百计走捷径。FDA在布什总统任内开展了大规模的透明化工作。
例如，仿制药的申报一般有很详细的指南，审核过程的透明度较好，随意性和不确定性比较少。仿制药的申报可以事先申请召开申报前会议(Pre-INDMeeting)，药厂可以就某项产品的申报与FDA各部门的专家进行坦诚的讨论，达成共识，并形成会议纪要(MEMO)，保证新药申报的材料完整，减少不必要的退审和补充材料；FDA负责具体项目的审查人员，其电话、传真和电子邮件很方便获取，沟通来往都有记录备案；凡FDA审批过的案例，除了部分技术敏感细节和数据不对外公开外，大部分都会公示或可查询。
这些做法保证了审查过程的合理性、公开化和进度可预见性，有利于药厂理解FDA的审查重点和风格，减少盲目性和失败率。
这一措施的实施，加速了美国仿制药产业的快速发展，很快，美国仿制药产业逐渐成长为全球最重要的仿制药市场，很多新药专利过期之后，其仿制药都率先在美国上市。
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