【大价钱】安进15.5亿美元收购Dezima, HDL还是LDL?
2015/9/17 E药经理人

     安进宣布将以3亿美元首付加最多可达12.5亿美元的里程金收购荷兰生物技术公司Dezima。BY美中药源9月17日，安进宣布将以3亿美元首付加最多可达12.5亿美元的里程金收购荷兰生物技术公司Dezima。Dezima的核心资产是CETP抑制剂TA-8995，目前已在二期临床显示能降低48%的LDL，同时升高HDL。今天安进也和癌症免疫疗法公司Xencor达成合作意向，开发双特异抗体。首付4500万，里程金可达17亿。安进同时扩展在当今心血管、抗癌这两个最大致死疾病的研发，而且两个项目都是各自领域最大热门，可谓雄心勃勃。

     制药企业的三期临床通常是最大、最关键的决策，但今天这种收购比自己的三期临床更为昂贵，因为除了即将开始的三期临床费用还得支付高昂的收购费用和分成。所以安进必然对这些项目进行过严格的论证。当然一个非常重要的因素是要和自己已有的产品形成规模优势，这样可以最高效利用市场、销售、与医生关系等固定投入。安进刚刚上市PCSK9抑制剂Repatha和双特异抗体Blincyto，所以今天交易的战略意图很明确。

     说起CETP抑制剂那故事就多了。他汀是历史上最成功的药物，降低所谓的坏胆固醇LDL-C。另一类所谓好胆固醇HDL-C则被认为有心脏保护作用，所以他汀纷纷退役后寻找升高HDL-C成为一个重要投资方向，但这个事情十分复杂。HDL-C的心脏保护作用来自临床观察，即HDL-C高的人群比正常人心脏病发病率低。但HDL-C和很多因素如生活习惯混杂在一起，尤其是和LDL-C负相关，所以这个关联并不可靠。事实上比较干净的人体基因变异导致的低HDL-C并没有增加心脏病风险。所以升高HDL是否能保护心脏理论基础比较薄弱，至少不是通过任何手段升高HDL-C都会收益。事实上好几个升HDL-C药物如默沙东的Tredaptive已经因安全问题撤市。最早的HDL假说是指降低HDL(而不是HDL-C)可能减慢血管壁胆固醇的转移。没说升高HDL可以保护心脏，更没说升高HDL-C可以保护心脏，HDL-C只是一个非特异标记。

     CETP的作用就更不靠谱。CETP变异人群确实HDL-C高，但心脏病发病率并不低。一个早期的小鼠实验发现过度表达CETP会增加动脉硬化，但后来的类似实验并没有重复这个结果。另一个重要实验是抑制兔子CETP可以降低动脉硬化，但那个实验对照组的胆固醇极低。这两个动物实验是CETP药物研发的主要根据，但现在看来并不可靠。过去10年有6个大型临床观测实验均发现CETP水平和心血管事件负相关，即CETP水平越低风险越大。诡异的是在所有发表的CETP临床试验中都没有提到这些负面实验结果。是厂家自欺欺人、还是故意误导竞争对手、还是认为观测研究不可靠就不得而知了。

     辉瑞的torcetrapib是第一个进入三期临床的CETP抑制剂，结果因为死亡率高于对照被提前终止。当时总结的教训是torcetrapib有升高血压的副作用，但这个作用二期临床已经知道，只有~3毫米汞柱。辉瑞认为不会造成显著危害，事实上可能也不是主要因素因为中风死亡并无增加，而且死亡患者的平均血压并没有高于对照。如果血压不是主谋那么下一个怀疑对象就是CETP本身，但罗氏、默沙东、和礼来显然持不同意见。罗氏的dalcitrapib已经终止，但anacitrapib和evacitrapib的大型三期临床如期进行，结果都会在明年揭晓。

     那么安进花这么大价钱买的是这个极其诡异的HDL-C疗效吗？我估计不是。前面讲过TA-8995可以降低48%的LDL-C，这是其价值所在。去年的IMPROVE-IT证明非他汀药物降低LDL-C同样有心血管收益，所以CETP抑制剂也估计会有同样效果，事实上默沙东和礼来对他们CETP的心血管收益期望值也基本根据LDL-C的降低计算。只要HDL-C作为无害旁观者安进就有账算。但这个后果也不是板上钉钉的事，现在又有理论说胆固醇蓄积不如蓄积物崩解重要。额的神啊，这还让不让人活了？

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