【独家】吓死宝宝了，药品审评进入“毙”时代
2015/11/6 E药经理人

     时下大热的科幻小说《三体》的作者刘慈欣说：“最好的体制是预防最坏的事情发生，而不是做最好的事情、达到最高或最好的目标。”

     8月18日，国务院发布《关于药品和医疗器械审评审批制度改革的意见》(以下简称“《意见》”)。改革内容从理顺审评审批体系和提高仿制药质量与鼓励新药创制出发，提出五大目标和十二项措施。据悉，自《意见》发布以后，国家药品审评中心(CDE)的注册申请受理量就开始明显下降，补充申请和临床注册申请审批速度明显加快。

     国家药典委员会秘书长张伟认为，这次改革意见旗帜鲜明地传递出国家鼓励以临床价值为导向的创新，限制仿制药低水平或高水平重复，严厉打击注册申请造假行为这三大信号。沈阳药科大学从事药事法规、药品政策研究的杨悦教授认为，改革内容包括业界期待许久的上市许可持有人(MAH)制度等多个方面，是一套“组合拳”。

     但也有业内专家认为，改革目标之间逻辑感不强，相对分散，牵涉面广，短时间内推进并实现改革目标并不容易。改革整体方案确定以后，即便利益相关方在改革意图上取得共识，但在具体细则和条款上，协调不同利益方达成共识会非常艰难。

     国家食药监总局(CFDA)副局长吴浈在《意见》发布当天的新闻发布会上表示：“这次改革不能头痛医头，脚痛医脚，否则又会解决了今天，明天还会来。所以这次改革是综合的。”

     这与2015年初，新任CFDA局长毕井泉在一次内部讲话中显露出的管理思路暗合：“管理既要考虑现在，又要着眼未来。领导要做的是在重要但还不紧急的问题转化成重要又紧急之前把它们想清楚，对于已经重要又紧急的问题应下大力度解决。”

     发力

     在《意见》发布前1个月，业界已经从7月22日轰轰烈烈开始的临床自查核查活动中感受到了药审改革的大阵仗。

     打击注册临床试验数据造假行动，被业界认为是CFDA抓住了行业要害。一位CRO公司负责人介绍，临床自查公告执行一开始，很多跟公司有业务往来的临床试验机构纷纷告之暂时不接受新的项目，这使得临床试验项目的推进速度变得更慢了，某些机构还趁机坐地起价。

     而随着《意见》的出台，CFDA全方位控制申报数量的思路欲出。其中包括要求出台《限制审批品种目录》，以引导企业理性申报。不过这个目录被有些业内人士称为典型的头痛医头式的目录，很怕CFDA会因为目录出台的难度而搬起石头砸了自己的脚。

     此外，《意见》还提出生物等效性(BE)试验实行备案制，并要求对包材和辅料实行与相应药品的关联审评。诸如原辅料申报、临床试验申报以及BE试验申报占到了积压品种中的相当一部分，所以上述措施有望大幅减少CDE的审评任务量。

     据悉，作为关联审评重要组成部分的药用原辅料登记备案文件(DMF)制度已由CFDA委托给中国药典委员会制定实施方案。但由于CFDA对于辅料监督管理薄弱，辅料企业水平参差不齐，加之行业诚信环境较差，落实DMF制度也存在很大挑战。

     业内人士表示，由于BE备案制的实施细则以及关联审评对现有审评审批体制改变较大，具体操作方法均还没有对外公布。

     仿制药质量一致性评价则是本次《意见》中引起国内企业讨论和争议最大的一项。

     其实，自2012年CFDA宣布仿制药质量一致性评价工作开始启动以来，一直没有多大进展。而此次再次明确质量一致性评价工作，业界的争论到达沸点，特别在对参比制剂的选择和评价方法的制定上，各方交锋激烈。

     “当初，很多人认为按照日本的仿制药质量一致性评价经验，以4条体外溶出曲线来判定仿制药与原研药是否一致是一条捷径。但到目前在为止，只做完了5个品种。”一位药检系统的专家说。

     他认为4条曲线来进行判断的做法并非不对，但其在日本适用的前提是企业在产品申报过程中已经做过体内BE试验，且数据真实。关于到底如何进行仿制药一致性评价，CFDA的意见是“体外试验是基础，鼓励体内试验”。这位药检系统专家认为，这说明国家对于质量一致性评价的思路发生了转变。

     更大的转变体现在企业成为质量一致性评价的行为主体，并把仿制药质量一致性评价要求纳入到产品上市前申报和上市后管理，强调未通过者一律不批准或注销文号。

     按照有关规定，哪家企业首先完成某品种的质量一致性评价工作，通过CFDA评定后，该品种可以作为参照标准列入《国家药典》。据悉，已经有企业向CFDA提交质量一致性评价资料，但CFDA因有关细则还在讨论当中、审理通道还未开启而无法受理。

     所以，很多企业担心，在目前技术指导原则和相关审评标准并不明确的前提下，企业投入人力物力进行的质量一致性评价工作可能与CFDA最终出台的要求存在差异。如果CFDA判定先做完的企业成为参比标准，那对于已经启动，但启动时间稍晚的企业来说，它们之前的工作是否只能半途而废也不得而知。

     而更多在华的跨国药业，正纠结于CFDA即将更改的新药定义。据悉，CFDA拟把新药的定义由“在中国境内未上市”改为“未在中国境内外未上市”，即由“中国新”变成“全球新”。

     据悉，吴浈在8月18日的新闻发布会上就此更改做出了解释，认为一些已经在国外上市销售多年、专利已经过期的药物进到中国以后还以新药身份申报，享受一系列政策支持，并不合理。

     但业内专家表示，国际上对于新药的定义通常是指未在本国境内上市，鲜见将新药外延扩展到全球范围。杨悦认为，由于中国药品审评审批速度相对欧美国家滞后，药品在国外首先获得批准上市的可能性很大，届时这类药品将如何归类的问题会让“全球新”标准陷入尴尬。而且新定义并没有强调新药应该具备“满足还未被满足的临床需求”这一新药应该具有的本质特征。

    

     遗憾

     也有CFDA内部官员对《意见》中的某些缺失表示遗憾，认为《意见》并没有对药品上市后再评价做重点布局。这位官员指出，CFDA内部对于再评价工作应由哪个职能部门主导以及再评价的具体方法等关键问题还处于争论之中。而由于上市后药品缺乏淘汰机制，也是导致中国制药企业数量居高不下，无法促进产品结构升级和产业结构升级的原因之一。

     当然，在一位前药审体系官员眼里，更大的遗憾在于CDE错过了借助此次药审改革彻底摆脱体制束缚的最佳窗口期。

     摆脱的具体方式就是CDE整体脱离现有事业单位体制，转为相对独立法人单位，成为可以为CFDA提供服务的第三方。这一观点也得到企业人士的认同。

     恒瑞注册总监朱林认为，CDE转变成第三方有助于其掌握自己的人事权和财务权。以往日本药品和医疗器械中心正是因为受限于政府体制，无法根据现实需要扩增和发展才独立出来。

     明眼人发现，《意见》专门为解决CDE所受到的体制机制束缚的措施并不多。在CDE人员短缺问题上，意见提出改革事业单位用人制度，实行合同制，并根据岗位职责和工作业绩适当拉开收入差距。CDE有关领导曾公开透露，5年内审评人员将增加1000人。

     但上述前药审体系官员认为，“‘招得进、留得住’其实都不如用得上关键，审评人员数量并非越多越好。”他强调，药品审评需要多学科综合并且具备相当的经验才能胜任，所以对于审评人员的培养同样关键，否则会造成新审评员成长体验不佳和与企业沟通成本上涨。

     而限于CDE事业属性的限制，审评人员的收入增长空间有限，享受的薪资待遇在行业内也并无竞争力，因此对于留住内部审评人员和吸引外部具备经验的审评人员并不容易。

     成立审评分中心被业界认为是减轻CDE审评压力、变相缓解其人力资源不足问题的一项可能措施。陆续有多个省市药监局表示希望成立分中心，但CFDA至今仍未对是否成立审评分中心做出任何表态。

     据知情人士透露，此前CDE从部分省局抽调审评力量一方面是为了帮助中心进行集中审评，另一方面就是为了借此锻炼省局人员的审评能力，为建立分中心做准备。但对于分中心方案是否可行以及具体如何执行还在考虑之中。业内人士表示，成立的分中心应该由CDE直接管理。CDE可以将技术难度相对较低的审评工作，例如部分补充申请分派给分中心，通过建立相应机制确保审评尺度一致，并且实行利益回避原则。

     华东地区某省局注册处处长则认为，由于药品的技术审评工作主要集中在CDE，名省局药审系统内药审经验缺乏，能够承担的审评任务有限。而且，省局与CDE之间，省局与省局之间目前还没有能够承接审评工作的统一信息化系统。这无疑都将成为分中心成立的限制性因素。

     此外，目前注册申请仍实行受理、审评、审批三分开的原则。而受理办在技术专业性上存在不足，对整体的技术审评帮助有限。一位外企注册总监认为，CFDA应该以是否符合药品全链条管理为原则进行内部组织架构调整。职能分散会使得整个审评审批过程的沟通成本和时间成本增加。但目前还未见CFDA为此有任何动作。

     协调

     在评价中国药品审评审批制度时，上述前药审体系官员曾感叹：“中国的药审制度在发展过程中，主动顺应市场变化做出调整的措施不多。CFDA似乎总在想办法减少企业数量或者让企业少报。但多和少应该成为监管政策制定的出发点和落脚点吗？ CFDA真正该关注的是找出与药品质量和安全相关的关键风险点，然后进行监管资源的有效配置。”

     某药检系统专家认为，CFDA对于风险点的把控和监管资源的配置上存在问题。他举例说，2014年，自己所在的药检所承担1500件国产药品检验和上万件进口药品检验。结果显示，国产药品不合格率在10%左右，进口药品的不合格率则为万分之一，甚至十万分之一。但按照规定，每一批进口药品都需要进行检验，所以进口药品检验往往是检验人员工作中的大头。而这一情况在药检系统中具备普遍性，无形中也给CDE借助药检系统补充审评力量增加了障碍。

     “监管的目的是什么？为什么要把主要的人力物力放在风险系数极低的事情上？”

     谈及对此次改革的感受，他说：“外界很积极，药监系统内的人倒不那么积极。说难做的人多，提建议的人少。就像《皇帝的新衣》里讲的那样，都看见了，都不说。在孩子的位置上，他说出来没问题。但如果是大人说出来，一定会有人说你‘神经病’。”

     他将此解释为组织内的惯性思维，即问题应该由组织提出来，不应该由个人。

     该专家表示，改革改到最难的时候就是如何发动系统内的各部门积极参与到改革中来。这次改革涉及CFDA内部多个职能部门，但部门与部门之间的协调衔接似乎并不通畅。以国家评价性抽验为例，这项针对上市流通环节中的药品采用非标准检验方法对其进行验证的工作在药检系统内部已经开展数年，其中积累了很多有关上市产品的真实数据和新的检测方法，但这些有可能对CDE审评工作提供帮助的成果却一直没有在药监系统内共享，很多人甚至不知道有这样一份报告存在。

     而对于不同部委之间的协调，CFDA面临的困难显然更多。虽然《意见》提出包括发改委、卫计委、人社部在内等近十个部委之间建立药审制度改革部际联席会议制度，协调办公室也将设在CFDA，但涉及如此之多的平级间部委联动如何才能发挥理想效用，仅凭CFDA一方之力恐怕很难实现。比如虽然《意见》提出，对于已通过质量一致性评价上市的仿制药品种可以在临床应用、招标采购和医保报销等方面获得支持，但是相关部委并未做出回应。

     2015年4月，原CDE副主任尹红章被检察机关带走调查。而在此约8个月以前，尹红章被实名举报“滥用职权，直接干预技术审评工作”。

     为了避免此类问题再次发生，《意见》提出要全面公开药品审评审批信息。一位前药审体系官员表示：“全面公开在技术上没有障碍。”他认为，信息公开与改革应该同步。信息越公开，个人对于制度和程序的主观影响越小。“不公开只会让CFDA的工作变得被动。”

     9月18日，2015中国-东盟药品合作发展高峰论坛上，CFDA药化注册司司长王立丰向业界表示，CFDA内部已经形成了22项相关措施的初稿，不日将陆续出台。但截至目前，最新消息只有MAH制度试点和药品注册分类改革试点的授权草案于10月30日提交全国人大常委会审议，而更多细则并没有出台。

     上述药监系统官员表示：“我对这次改革最大的期待是通过法规修改保证改革的长期效果。”而更多的业内人士强调，希望这次改革能把有益的措施保留下来，并且制度化，而不只是一次整顿或者专项运动。

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     本文原载于E药经理人11月刊，版权属于E药脸谱网(www.y-lp.com)。

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