【案例】为何“药品质量提升计划”难产?一个案例看审批改革潜在僵局
2015/11/9 E药经理人

     对于药企来说,如果自身对肩负责任理解不足,如果销售渠道被现有市场束缚,如果审评审批理念沟通不足,药品审评审批制度改革乃至药品质量的整体提升或将被迫进入僵局。2012年出台、至今难产的132号文件就是一例。

     11月以来,CFDA频频发文,先后就上市许可持有人制度试点方案、化学药品注册分类改革工作方案、生物等效性试验备案管理规定以及普通口服固体参比之际选择和指导原则等发布公告征求意见,文件多次强调企业对于药品质量的主体责任,并以征求意见的形式欢迎企业参与政策推进。

     然而,对于药企来说,如果自身对肩负责任理解不足,如果销售渠道被现有市场束缚,如果审评审批理念沟通不足,药品审评审批制度改革乃至药品质量的整体提升或将被迫进入僵局。2012年出台、至今难产的132号文件就是一例。

     事件回顾

     2012年11月8日,SFDA下发“关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知”([2012]132号)。通知要求对生物制品、偏酸偏碱及对ph敏感的注射剂,应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。

     上述文件的出台背景是:临床发现,一些玻璃瓶装注射剂会在有效期内出现脱片、白点等情况,可能会导致直接注入血液,从而引发毛细血管堵塞、肉芽肿等问题,重者碎屑会嵌入脑部血管,危及生命(代表产品如碳酸氢钠注射剂等,如下图)。不仅如此,药物活性也可能在有效期内失去活性(代表产品如氨茶碱注射剂等),给公众用药带来隐患。

    

     急救时刻,随着液体药品输入血管的还有玻璃碎屑。图为用于治疗酸中毒的急救药品碳酸氢钠注射剂。普通钠钙玻璃瓶装碳酸氢钠注射液在出厂3个月后,即会出现碎屑颗粒,6个月后碎屑肉眼可见。

     同一年,北京市药监局抽样111个批次的注射剂药用玻璃包材发现,“(玻璃药包材的)化学稳定性有待进一步关注,少数玻璃包材内表面耐水性、121℃颗粒法耐水性等检验数据接近标准的临界值;少数玻璃安瓿的折断力检验结果接近标准临界,存在质量隐患;部分药包材生产、使用单位的质量意识较差,质量管理水平有待提高”。

     然而,抽检数据、不合格产品名单以及相应的惩罚措施均未予披露。只提到“邀请国家药品审评中心的专家为北京药品生产企业开展了注射剂与药包材相容性研究技术指导原则的相关培训,受到企业好评”。

     据药化注册司杨胜介绍,132号文件并未给企业设置政策缓冲器,其原因是在于通知中明确“发现药用玻璃生产发生原料、处方、工艺等变更时,应重新进行药品与药用玻璃的相容性验证。购入每批药用玻璃包装后,应按标准进行检验,符合国家标准规定后方可批准使用”。

     不过,与其配套的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》自2012年7月试行、9月正式文件发布之后,按照此方式开展评价的品种多为新注册产品,已上市品种开展评价的企业寥寥无几。

     三年过去,因注射剂包装材料出现问题而爆出的新闻仍不鲜见:

     2015年7月,广西柳州市食品药品监督管理局发现,由柳州医药销售、浙江瑞新药业生产的盐酸多巴酚丁胺注射液含有玻璃碎屑,产品被认定为劣药,企业被处以没收违法销售的药品和违法所得的行政处罚。

     2015年10月,成都市食药监局处罚修正药业,其原因是使用不合格药包材“低硼硅玻璃管制口服液体瓶”。

     值得关注的是,上述两家被处以的罚款均“金额较小”。根据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》,“对使用不合格药包材的,(食品)药品监督管理部门应当责令停止使用,并处1万元以上3万元以下的罚款,已包装药品的药包材应当立即收回并由(食品)药品监督管理部门监督处理”。

     一位业内人士评论称,“监管上的立场不清(比如游离在‘促进行业发展’和‘保障公众安全’之间)和惩处措施过轻很容易带来企业认知上的错觉:选择更适合的药包材(也包括证明包材与药物相容性)并非必然之举,特别是在商业利益会受到强烈冲击时”。

     商业利益的冲击

     “一盒(十支)维生素C注射液总共才两块钱,如果换成中硼玻璃,每支成本提高6~8分钱,这个成本的提升不是每个企业都能承担得起的,药价一降再降,企业要么就赔钱或者不赚钱维持市场,要么就不再生产了”,康乃尔药业总经理吴思丹给E药经理人记者算了这样一笔账。

     中硼玻璃(中性硼硅玻璃),是指氧化硼含量在8%~12%的一种玻璃,其药用品种通常经过抗老化、抗水、耐碱、耐酸、耐腐蚀等性能测定,广泛应用于发达国家,甚至印度,是较为成熟的包装材料之一,(另一种可用于注射液的药用包材为塑料,塑料成品的价格与中硼玻璃相近略低)。

     与之同类,前述容易产生脱片、白点的玻璃制品通常为钠钙玻璃或低硼玻璃。后者氧化硼含量通常在6.5%左右,是中国特有的药用玻璃种类。上述两种玻璃在高温或者盛放强pH溶液时,稳定性较差,可能会出现可见异物或降低药品疗效。

     来自中国医药包装协会的数据显示,2010年我国采用玻璃包装的水针制剂、粉针制剂、冻干制剂、血液制剂和生物疫苗的总用量约620亿支,其中约125亿支是模制抗生素瓶;约500亿支是管制抗生素瓶和安瓿,需要耗用玻璃管约22万吨。其中急需更换为I类耐水玻璃的呈碱性注射剂水针、血液制品、生物疫苗、冻干制剂、对pH值敏感的粉针制剂约占20%,约120亿支。

     山东方明药业总经理赵亭分析称,中国95%的玻璃注射剂采用低硼硅玻璃或钠钙玻璃,而临床上95%的小容量注射剂每支价格也就一至两毛钱,如果换用中硼硅玻璃,成本基本要翻一倍。鉴于小容量注射剂的生产厂家非常多,竞争非常激烈。“除非在药品招投标方面给予认定,让(使用中硼硅的注射剂)在市场准入获得价格优势,否则注射剂质量无法确保”。具体建议是,可以分步推进,比如先规定pH值在一定范围内的制剂先换一批;招标部门也可以按照相同价格招标,然后给予使用中硼玻璃的企业每支一定比例的加价权利。

     “鼓励医院与药品生产企业直接结算药品货款、药品生产企业与配送企业结算配送费用”的国发办7号文(《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》)或将给上述“加价”方式带来更大的自由度,但企业究竟如何实现诉求至今仍成谜。而在国家控制医保费用支出的前提下,如何说明更贵的包材能够带来更大的收益,也是摆在包材企业面前的一道难题。

     一个可以控制的变量是,对于药用包材企业来说,规模化生产可以显著降低企业的应用成本。仍以中硼玻璃为例,据沧州四星玻璃公司副总罗来平介绍,规模化生产可以显著降低中硼玻璃的应用成本:“在产量10万吨和产量1万吨的不同前提下,每吨玻璃的成本价格可差3000元”。

     目前,国外中硼玻璃的主要生产企业为德国肖特,每吨价格约在两万五千元;国内中硼玻璃的主要生产企业有沧州四星、山东力诺和山东药玻等,其中四星玻璃年产约3万吨,为国内最大。

     “谁做变更,谁来评估?”

     另一个制约药企更换药品包材的原因是,企业与药监机构在审评审批理念上的沟通不足。

     比如,将钠钙玻璃转化中硼玻璃,这种情况是否可以省去相容性试验?注射剂包材变更材料在国家局审评速度过慢,能否能够下放省局?最新关联审评,对包材企业变更程序有何影响?所谓DMF,到底是一种制度,还是一种格式?如何监控、确保药用包材供应商长期的产品质量?

     事实上,中国医药包装协会等行业协会已经为双方沟通铺垫了对话基础:在河北沧州举行的“药品包装对药品质量及市场影响研讨会”上,副秘书长高用华介绍了美国监管机构对药品包装材料的要求和标准,以及制药企业审计供应商的要点与方法,并建议:

     在最新药品审评审批制度改革的当下,企业应尽早动手,深入了解包材的特性和生产过程,开展可提取物质研究和相容性选择与特定药品相适合(1对1)的包装;在符合国家强制标准的基础上,制定适合的协议(合同)标准(参照中国药典、YBB、ISO及协会标准);与供应商充分沟通,做好变更处理,保证持续获得负责质量要求的产品。

     本文版权属于E药脸谱网(www.y-lp.com)

    http://www.duyihua.cn
返回 E药经理人 返回首页 返回百拇医药