重点监控下一步：小牛血类药品全业停产整顿
2016/1/18 E药经理人
CFDA对小牛血类药品在产企业进行飞行检查后发现，相关企业都不同程度地存在原料不合格等问题，故认为该类产品存在系统性风险，口头叫停了生产。若小牛血类药品"存在系统性风险"属实，则无疑将给这一正在持续快速膨胀的行业投下一枚重磅炸弹。毕竟，行业停产将波及大量相关公司。据统计，目前小牛血类药品在产企业共计11家，其中就包括复星医药、珍宝岛、人福医药、通化金马等7家上市公司，以及正在IPO的兴齐眼药。
文│陈姿羊 赵妍
BY 网易财经
小牛血类药品主要指小牛血去蛋白提取物制剂，为神经内科用药，临床使用量较大。调查发现，奥鸿药业、圣泰生物等厂家的小牛血类药品的确存在停产事实。
自武汉华龙生物制药有限公司(下称"武汉华龙")违规从牛杂经销处购入小牛血去蛋白提取物中间产品的行为曝光后，国内小牛血类药品行业或正面临整顿风暴。
从知情人士处独家获悉，目前国家食药监总局已经叫停国内小牛血类药品的生产，并在研究制定新行业标准。小牛血类药品主要即指小牛血去蛋白提取物制剂，是用于改善脑功能的神经内科辅助药物，临床使用量较大。
停产整顿背后折射出国内小牛血类药品存在的行业问题。"武汉华龙事件发生后，(国家食药监)总局对全国生产小牛血类药品的厂家进行了飞行检查，发现在药品原料上存在三大问题：血液新鲜度、血液溯源和血液感染。所以总局认为该类产品存在系统性风险，口头叫停了生产。"上述知情人士指出。
而掌握的国家食药监总局内部文件——《关于召开小牛血类药品检查检验情况通报会议的通知》，也提及"该类产品存在系统性风险和安全隐患"。
行业整顿波及到多家上市公司。根据上述文件显示，小牛血类药品在产企业共计11家，其中就包括复星医药、珍宝岛、哈高科、人福医药、福安药业、通化金马和李氏大药厂等7家上市公司，以及正在IPO的沈阳兴齐眼药股份有限公司(下称"兴齐眼药")。
小牛血类药品单价高、利润丰厚，在部分公司财报中表现抢眼。调查发现，复星医药控股公司奥鸿药业所产的相关产品"奥德金"在复星医药利润贡献中占比高达约14%(粗略计算)，停产整顿对复星医药即将公布的2015年年报带来的影响不容小视。而且复星医药对奥德金近5个月的停产事实一直秘而不宣，还可能涉及信批违规。
1小牛血类药品全行业停产整顿
小牛血类药品行业整顿，缘于国家食药监总局的一次飞行检查。
2015年6月17日，国家食药监总局通报称，武汉华龙因违规从沈阳市于洪区顺涛牛杂经销处购入中间产品生产小牛血去蛋白提取物注射液，且伪造全部相关生产记录，被收回药品GMP证书并召回相关产品。
随后，长春长庆药业集团有限公司(下称"长庆药业")和兆科药业(合肥)有限公司(下称"兆科药业")，也被查出存在违法生产小牛血类产品行为并被立案调查。其中长庆药业所使用生产原料小牛血的动物检疫合格证明不齐全，个别批次的药品生产记录、检验记录涉嫌造假；而兆科药业则是擅自从内蒙古奇特生物科技有限公司购入小牛血去蛋白提取物中间产品。
公开资料显示，小牛血类药品主要指小牛血去蛋白提取物制剂，属于生化药，由Jaeger KH于20世纪60年代研制成功，原研药为瑞士奈科明公司(2011年被日本武田制药收购)生产的"爱维治"。国内已批准生产小牛血类药品包括小牛血(清)去蛋白提取物注射液、小牛血去蛋白提取物眼凝胶、小牛血清去蛋白肠溶胶囊等。该药品临床上主要用于脑部及神经系统疾病、血管性疾病、放射损伤性疾病、眼科疾病等领域。
从知情人士处获悉，鉴于国家食药监总局此前在飞行检查中了解到的情况，国内小牛血类药品的生产已全部被叫停。涉及相关企业共计11家，分别为兴齐眼药、奥鸿药业、长春天诚、吉林康乃尔、珍宝岛、白天鹅药业、圣泰生物、迪龙制药、江世药业、武汉人福和庆余堂制药。
行业停产或将波及相关上市公司。其中，被披露有违法生产行为的兆科药业是李氏大药厂的全资子公司；奥鸿药业、白天鹅、武汉人福和庆余堂制药，分别为复星医药、哈高科、人福医药和福安药业的子公司；圣泰生物则于2015年12月31日完成过户，成为通化金马全资子公司。
亦从奥鸿药业、武汉人福和圣泰生物各自的经销商处证实了小牛血类药品行业停产这一消息。谈及原因，奥鸿药业和武汉人福相关经销商均表示系"国家或要统一提高标准"。
知情人士透露，尽管此次小牛血类药品停产系"行业内多家企业与药监总局达成全行业暂停生产的协议"，但目前已有部分企业恢复生产，"据说是企业跟总局沟通后达成了有条件默许，前提是产品不能出现问题，比如感染之类。"知情人士说。
了解到，吉林康乃尔的小牛血类药品现已恢复供货。武汉人福也表示，现在公司有货，只是"货源比较紧张"。江世药业则称"公司处于包装期，产量较小"。另据上述知情人士预测，"复星医药也可能随时恢复对奥德金的生产。"
2相关产品疑存"系统性风险"
对于此次小牛血类产品停产整顿，国家食药监总局并未公开说明具体原因。2015年12月8日食药监总局曾召开过小牛血类药品检查检验情况通报会议。掌握的内部文件显示，"发现该类产品存在系统性风险和安全隐患"。
根据资料数据显示，2014年国内样本医院小牛血去蛋白提取物制剂用药金额为9.8亿元，同比增长22.99%。2010-2014年，该类产品5年间平均增长率为37.87%。若"存在系统性风险"属实，那么，正在持续快速膨胀的小牛血类药品行业或将面临一场变革。
根据批准的小牛血(清)去蛋白提取物生产工艺，企业应当在经药品GMP认证的本企业生产车间内，使用新鲜小牛血或小牛血清为原料，用有机溶酶去除蛋白，经提取制成去蛋白小牛血(清)，再经过反复提纯，浓缩制成提取液，最后超滤截留才制成可供制剂生产的原液。该生产过程必须保证连续不间断。
问题或许出在原料环节。知情人士表示，武汉华龙事件发生后，国家食药监总局对小牛血类药品在产企业进行了飞行检查，发现其他企业在生产工艺上可控性均较强，但都不同程度地存在原料上的问题，故认为该类产品存在系统性风险。
该知情人表示，小牛血类药品在产企业在原料上可能存在三大问题：血液新鲜度、血液溯源和血液感染。新鲜度即从小牛身上采集的血液是否新鲜；溯源即小牛血中是否混入其他动物血液；感染则是小牛血液中是否存在病毒。
"对于小牛血类药品，国家有一个标准，但不太完善。上面涉及到的三个问题，在之前是没有明确标准的。"这位知情人举例说，"比如血液新鲜度问题，一个核心指标是测血中的生物胺，但之前没有标准。如果人体摄入过量生物胺，可能会引起平滑肌收缩和血压变化等。"
广州某三甲医院神经内科一位不愿具名的医生也证实："小牛血类药品使用量最大的是小牛血(清)去蛋白注射液，主要是静脉注射、动脉注射和肌肉注射，如果原料出现感染或者溯源不清，可能会引起人畜共患病毒或排斥反应。"
在武汉华龙事件发生后，国家食药监总局监管司司长李国庆曾在接受媒体采访时表示，小牛血类药品是地标升国标的产品，在今天看来，其有效性评价差距很大。根据李国庆当时提供的数据，2014年共收到小牛血类药品产品不良反应1274例，其中严重不良反应56例，占4.4%。
从相关人士处了解到，国家食药监总局或已派出考察组到爱维治位于俄罗斯的生产基地，调研爱维治的相关情况。
曾向国家食药监总局发函确认上述信息，但截至发稿，未能获得回复。
3行业暴利促使用药规模激增
据了解，自2000年奥鸿药业在爱维治的基础上研制出首个国产小牛血去蛋白注射液"奥德金"以来，国产品牌已经占据国内小牛血类药品几乎全部市场份额。
根据资料数据显示，2014年，在国内样本医院小牛血去蛋白提取物制剂市场上，爱维治仅占0.4%份额，国产药则占据99%以上份额。其中，奥鸿药业的奥德金占据75.59%、江世药业的"新欧瑞"占据9.69%、吉林康乃尔的"欣维治"占据5.64%、圣泰生物的"鸿源"占据5.5%、武汉人福的"生祺"占据2.62%。
不断膨胀的市场和小牛血类药品极高的利润空间，使得国内厂家趋之若鹜。"以市场份额最高的奥德金为例，5ml规格的注射液，原料成本一只不到1块钱，出厂价是8块钱，到消费者手里是近50块钱，除去税、摊销费用等成本，销售净利润能达到50%左右。"知情人士透露。
相关上市公司财务数据亦从侧面佐证了上述说法。复星医药2014年年报显示，奥鸿药业当年实现营收10.63亿元，净利润4.83亿元，销售净利率达45.4%，为复星医药净利润及销售净利率名列前茅的重要控股子公司。另据兴齐眼药招股说明书，2014年1-9月，其生产的"速高捷小牛血去蛋白提取物眼用凝胶"平均销售单价为33.42元，单位营业成本则仅为6.99元。
不仅市场份额大，部分品牌的国产小牛血去蛋白提取物注射液的市场价格也明显高于原研药爱维治。以10ml:400mg*5支的规格为例，根据药房网商城信息，爱维治的市场报价在190-248元，奥德金的市场报价在190-550元，圣泰生物的"鸿源"为248元。
知情人士表示，虽然部分国产小牛血类药品的价格高于爱维治，但具体疗效是否更好很难说。"小牛血类药品都是地标升国标的产品，唯一的创新药就是奥德金，它使用的是小牛血清，其他大部分厂家还是以小牛血为原料。奥德金当时做了一些区别，但区别多大，临床疗效包括质量对比，实际上还要进一步研究。"知情人说。
根据资料数据显示，2014年全国小牛血清去蛋白注射液销售规模达到45.52亿元，同比增长42%，小牛血去蛋白提取物注射液销售规模达到10.41亿元，同比增长21%。
"小牛血类药品是辅助药，适用于多种症状，加上单价高、利润空间大，药厂乐于生产，部分医生也倾向开，所以现在用药规模越来越大。"前述广州三甲医院神经内科医生坦言。
或因如此，2015年9月有媒体报道称，北京有医疗机构接到北京市医管局通知，将部分药物确定为"辅助用药"管理，要求医疗机构在使用中注意用量。涉及到的产品为临床使用量较大的"大品种"，其中小牛血去蛋白提取物注射液、小牛血清去蛋白注射液和小牛血去蛋白提取物氯化钠注射液均在名单之中。
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