【洗牌】一致性评价许中国仿制药一个未来：博弈各方已经各就各位
2016/6/6 E药经理人
快要倒下来的克利斯朵夫终于到了彼岸。于是他对孩子说：“咱们到了!唉，你多重啊!孩子，你究竟是谁呢？”孩子回答说：“我是即将到来的日子。”
5月26日，CFDA发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号)，对《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)作出了执行层面的明确部署：
评价范围与优先药品：化学药品新注册分类实施前批准上市(2007年前)的仿制药均须开展一致性评价；2012年版《国家基本药物目录》中的289个化学药品仿制药口服固体制剂，原则上在2018年底前完成一致性评价。
评价主体：药品生产企业。评审主体：1)进口仿制药：CFDA评审；2)国产仿制药：生产企业所在地省级食品药品监督管理部门评审并送CFDA复检。
参比制剂的选择：药品生产企业对拟进行一致性评价的品种选择参比制剂，行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂，原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办公室申报参比制剂。
质量和疗效一致性评价内容：分为豁免生物等效性采取体外溶出试验的品种、开展生物等效性试验的品种、与无参比制剂需开展临床有效性试验的品种。
仿制药视同通过一致性评价的两种情况：1)中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品经审核批准后视同通过；2)国内药品生产企业已在欧盟、美国或日本获准上市的仿制药经审评后视同通过。
CFDA接受申请时限：自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。
此前，CFDA发布了一系列试验标准与工作程序规范用以指导仿制药质量和疗效一致性评价，包括：《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》(食品药品监管总局公告2016年第99号)；《人体生物等效性试验豁免指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第87号)；《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(食品药品监管总局公告2015年第257号)；《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)；《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》(食品药品监管总局公告2016年第105号)。
按照CFDA时间表进度，预计2018年前后(某些药品可能抢跑提前完成)首批通过仿制药质量和疗效一致性评价的基本药物将浮出水面，对于这些品种自2021年前后不再受理其他药品生产企业的一致性评价申请。这意味着我国将逐步建立接近于日本与欧美标准的仿制药质量体系。2021年289个基本药物通用名下药品未来市场格局有望基本形成。
一致性评价将带来药品市场洗牌
不难看出，“消费引领，创新驱动，市场主导，制度保障”(供给侧改革)已经成为未来药品市场的改革方向。
1.提高国产仿制药市场准入门槛(质量和疗效标准)
2007年之前，我国仿制药审批的权限在省级食品药品监督管理部门，评审标准宽松且药品注册成本低廉使得大量药品批文流入市场。根据CFDA数据，现有化学药品的批准文号有10万余个，95%以上是仿制药，生产企业有5千余家，行业集中度远低于国际水平。
仿制药上市时按照“同类仿制药的国家标准”进行对照，没有关于生物等效性试验的强行要求。换而言之，首仿A是原研产品的仿制药，再仿B可以是A的仿制药，以此类推。仿制药质量良莠不齐是多年来药品集中采购中价格与质量之争的根源；发改委的单独定价文件在省级药品招标中对于质量分层起到了关键性作用却也备受诟病。
从2012年到2015年，国务院与CFDA对仿制药市场准入新标准的探讨始于质量一致性，最终落点是质量和疗效一致性：
2012年1月，国务院发布《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》，首次承认仿制药与原研药之间具有显著差异，要求于2015年底之前完成完成2007年之前批准上市且纳入国家基药目录仿制药品的质量一致性评价，未通过质量一致性评价的不予再注册。
2012年11月，CFDA发布《仿制药质量一致性评价工作方案》征求意见稿，启动首轮质量一致性评价，使用体外溶出曲线作为评价方法，参比制剂由生产企业自由申报。终因利益相关方认为该质量体系标准过低而未能修成正果。
2015年5月发改委取消药品单独定价文件之后，仿制品质量一致性评价作为药品质量评价标准的确立被重新提上日程。
2015年8月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)明确提出了质量和疗效一致性。仿制药认定由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，要求仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。该文件为后续各项标准出台与具体工作规划指明了方向。
与药品质量相关的主要法规与政策一览(CFDA)
2、基于通用名的医保药品支付标准将逐步成型
仿制药质量和疗效一致性标准的出台终将通向高质低价药物，有望缓解医保基金长期收支平衡压力，并腾笼换鸟为创新药品提供准入空间，从而更好地满足患者需求并形成激励创新的良性产业循环。
2009年新医改以来，推进合理用药的努力主要体现在对医务人员行为的引导与医疗机构绩效的考核上，包括：推行零差率以消除医疗机构开贵药、大处方或滥用药品的激励；卫生部门编制基本药物目录并对基本药物在基层医疗机构与二三级医院的使用比例作出规定；卫生部门制定疾病诊疗临床路径；作为医院绩效指标的控方控费，包括药占比、次均费用等；医保支付方式改革，包括总额预付/总额预算、按人头付费、按病种付费(单病种付费与住院诊断关联群DRGs)、按床日付费等；医保智能监控系统的推进。
仿制药质量和疗效一致性评价将为医疗机构与医保基金控费提供科学的依据，有望与上述措施形成合力：基于通用名的医保药品支付标准逐渐形成；现有医保支付方式(诊疗与药品打包价格)的进一步科学化(基于诊疗路径与新的药品支付标准)。
3、全国统一大市场有望形成，高质量仿制药走向世界
2012版基本药物目录中317种西药，289种(占比91%)均被要求原则上于2018年底前完成一致性评价。可以预计此后基本药物市场质量良莠不齐、地方保护主义(省级招标规则、省级医保药品目录评审、医院用药等政策都存在不同程度地向当地企业的倾斜)形成市场区隔的状况能得以改观。质量与疗效竞争成为药品的生命线，全国统一大市场有望形成。
生物医药及高性能医疗器械亦是中国制造2025大力推动的十大领域之一，结合CFDA明确的仿制药视同通过质量与疗效一致性评价的两种情况(在欧盟、美国或日本获准上市)，不难看出高质量仿制药亦肩负着是中国制造走向世界的使命。
仿制药质量与疗效一致性评价对于仿制药厂商是一场高投入(生物等效性试验动辄花费数百万，而且在目前临床试验基地有限的情况下价格进一步上涨)的质量淘汰赛，亦是以此为立足点扫平各种障碍走向全国统一大市场的绝佳机会。而对于过专利期原研厂商则意味着在未来销量与价格变局下原有产品战略的调整。
仿制药质量与疗效一致性评价要求下的药品厂商博弈：
目前在大部分省份，对基本药物在基层医疗机构、二级医院和三级医院都存在使用金额比例的要求(各省不同，多为分别不低于70%、50%与30%)。可以预期对基本药物的仿制药质量与疗效一致性评价完成将伴随着基层医疗机构与县级公立医院用药结构与特定厂商市场占有率的巨大变化。而质量与疗效一致性评价的推进过程，也是引导市场发现符合特定质量与疗效标准的药品价格的过程。
跨国药企产品中，赛诺菲公司的波立维(硫酸氢氯吡格雷)、拜耳公司的拜唐苹与拜新同(阿卡波糖与硝苯地平)、辉瑞公司的络活喜(苯磺酸氨氯地平)与诺华公司的代文(缬沙坦)作为市场占有率最高的五种基本药物将首批直面来自仿制药质量和疗效一致性评价的冲击。这些产品在原有的省级招标体系中在大部分省份以非基本药物身份中标(基本药物招标规则大多唯低价是取不考虑质量分层)，目标市场更多地集中在二三级医院。基本药物质量与疗效一致性评价的完成必将打破原有的基层医疗机构与公立医院之间的市场区隔，而是否接受市场竞争形成的新价格将成为跨国药企面临的艰难抉择。
值得参照的是台湾全民健保基金分别在2001年、2003年、2005年、2006年、2007年、2009年基于生物等效性原则6次推进量价调查(厂商成本价调查与医院采购价调查)与仿制药分组定价(按达标与不达标分为两组分别制定药品报销支付标准)，推动仿制药替代，分别带来整体药品支出5.4%、5.2%、2.2%、9.6%、6.4%与8.4%的降幅。目前台湾市场上原研药品过专利期5年后与通过生物等效性评价的仿制药几乎不存在价格差异。
仿制药质量与疗效一致性标准来了，药品以质量和疗效为核心竞争力的时代还会远吗？仿制药质量与疗效一致性标准来了，创新药品动态准入的机会窗口还会远吗？仿制药质量与疗效一致性标准来了，中国制造的春天还会远吗？
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