【倚天剑】关联审评正式落地 药企成“第一责任人”
2016/8/11 E药经理人
药用辅料和药包材作为最贴近药品的材料，与药品质量密不可分。8月10日，CFDA正式发布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》(下称《公告》)，并附以实施关联审评审批的药包材、药用辅料范围及申报程序。这意味着医药行业呼吁多年的关联审评政策，终于尘埃落定。
齐二药事件、毒胶囊事件等等社会性事件的爆发，将中国医药行业辅料、包材质量控制的制度性缺陷暴露在阳光下。多年来，行业有识之士也一直呼吁关于铺料和包材的质控体系应该归口于成药的管理体系中。现在，靴子落地，这一领域终于迎来了实质性的制度规范。
2015年8月，由国务院下发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》指出，简化药品审批程序，将直接接触药品的包装材料和容器(即药包材)、药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。此后，CFDA加快了药包材和药用辅料关联审评审批相关工作的速度。尤其进入2016年，CFDA已经连续多次发布相关的征求意见，直至此番政策落定。
关联审评制度的实施不仅关系到药用辅料和药包材企业，更将影响药品生产企业未来的管理和发展。因此，关联审评审批将如何影响药品申报？药品生产企业与药包材和辅料企业的责任又该如何界定？政策实施后，又将如何影响整个医药行业？这些均是业内人士讨论的热点。
1审评放开 监管收紧
《公告》不仅对不同种类、不同来源的药用辅料和药包材如何实施关联审评做了较为详细的说明，还将药用辅料和药包材纳入地方药监部门的监管范围之内，尤其强调了药品注册申请人和辅料生产商的责任范围。
业内人士的评价是：此次关联审评的出台，虽然放开了辅料和包材的行政许可，但是明显加强了各方的审计和监管力度，尤其突出了药品生产企业的主体责任，整体看是放开了审评，但收紧了监管。
如在征求意见稿中的第五条指出：“已获得注册批准证明文件的药包材和药用辅料不再进行再注册，可在原药品中继续使用，或用于其他药品的注册申请。”
但在正式稿中，则对已批准的药包材和药用辅料做了详细规定：已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。同时强调，已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。”
对于进口药包材和药用辅料，则由CFDA根据需要对相关生产企业进行监督检查。
《公告》对药包材、药用辅料生产企业的要求有3条：应对产品质量负责，在满足相应生产质量管理要求的条件下组织生产，应配合药品生产企业开展供应商审计。
同时，《公告》更加强调了药品注册申请人的责任要求：应确保所使用药包材、药用辅料符合药用要求；应加强药包材、药用辅料供应商审计；应及时掌握药包材、药用辅料的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，按照《药品注册管理办法》等有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的补充申请。
此外还加强了地方局的执法力度和范围。第七条指出：“药包材、药用辅料生产企业所在地的食品药品监督管理部门应将行政区域内药包材、药用辅料生产企业纳入日常监管范围。”
2责任方关系重塑
关联审评的优势毋庸置疑。“在药品注册审评时一并进行药用辅料的关联审评，可以有效地缩短审评时间，简化审评流程，节约审评成本。”某行业人士告诉E药经理人。
的确，过去我国对药用辅料采用行政许可的强制监管政策的弊端显而易见。对于监管部门，辅料、药包材和药品的单独审评，使得监管部门需投入更多的时间和人力资源，且各审评机构之间缺乏信息互通。据悉，过去新辅料的注册申报平均耗时3～5年。
而对于药品生产企业，在选择辅料供应商时，往往缺乏责任人意识，仅仅依赖监管部门的审批结果，企业自身的质量审计能力也严重缺失。这种情况下，一旦出现药品质量问题时，在监管部门、药品生产企业和辅料企业之间往往难以界定责任。
业内人士指出，关联审评使得药品与辅料、包材一起审评，可以化3次单独审评为一次系统性整体申报，可大大简化审批程序，提高审评效率，同时也将辅料和药包材的监管由药品监管部门转变为行业尤其是药企的共同参与，可充分发挥市场化作用。
更重要的是，关联审评有助于全面把控各因素对药品制剂安全性、有效性和质量可控性的影响，从根本上提高药品的质量。尔康制药副总经理王向峰早前对E药经理人表示：“关联审评有助于加强制剂和辅料企业的密切合作，针对性更强，质量更可控，产品安全性更高。”
也有辅料企业人士提出，关联审评将拉近药企与辅料企业的关系，使得辅料企业加快创新，助推辅料企业为药企制定个性化的需求，研发出与药品想匹配的辅料。
尽管该政策的好处不少，但是新政策同样也给相关企业带来了不小的挑战。
一方面，药企作为责任主体，所担负的责任更加重，需要对所选用的包材和辅料的质量有全面系统的了解，对于辅料和药包材的选择就不能只考虑成本，而需要更加的严谨，这考验着药品生产企业对供应商审计的能力，包括引入第三方审计等。
另一方面，各方捆绑使得药企的风险成本大大增加。“如果中途遇到一些突发因素，若辅料商在某些环节出现问题如改变工艺配方等变动时，药企就要跟着做补充申请，药企会非常被动。”某药企人士指出。因此，也有人推测，绑定或许会引发行业并购，制药企业或会考虑收购辅料企业。
此外，实施关联审评审批后，如何在技术层面建立全程质量控制，如GMP，探索第三方审计等均是行业的新挑战。
3药辅、包材行业洗牌加速
对于国内众多辅料、包材企业来讲，关联审评的实施可以说是有人欢喜有人愁。
无论是2015年药典，还是此番关联审评政策，均对辅料和包材企业提出了新的要求。尤其是关联审评制度的实施，使得辅料和包材企业要面临药品生产企业和监管部门双重的审计和监管，尤其在制药企业“第一责任人”被明确的情况下，辅料企业的工艺技术、质量标准等体系势必要承受严格的考验。
业内人士指出，关联审评将加速辅料和包材行业的洗牌。这些企业需要不断提升产品在市场上的竞争力，否则就会被市场淘汰。如质量标准控制体系落后的厂家若没有实力改造升级，将被兼并收购或淘汰。而较大规模的厂家将迎来新一轮“扩能”，产业集中度将进一步提升。
以胶囊行业为例，目前胶囊行业前5名对市场的占有率已经超过50%，龙头企业也正在扩大生产规模。如尔康制药近几年已经培育了一批年利润过千万的辅料大品种。
早前，全国医药技术市场协会药用辅料技术推广专业委员会主任宋民宪指出：“关联审评要求辅料企业做更多的技术服务工作，熟悉客户的需求。”
此外，随着药企对辅料和药包材管控力度的加大，第三方审计市场或将迎来新的机遇。通常情况下，第三方审计通常可通过更专业的技术、人员、设施以及专业经验，能够对辅料和包材企业实施更大范围和深度的审计。
目前国家正在推进仿制药一致性评价工作，未来几年势必将迎来药品申报的高潮。对此，公告中指出：“仿制药质量和疗效一致性评价中需要变更药用辅料种类或供应商的，变更后的药用辅料尚未取得批准证明文件或核准编号的，可参照本公告要求，与仿制药质量和疗效一致性评价相关申请关联申报。”
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