【TOP3】生产工艺自查 药企最关心的三大问题仍存疑
2016/8/20 E药经理人
天网恢恢，疏而不漏。用来形容如今的药品监管再贴切不过了。继临床数据自查、药品流通自查之后，药品生产工艺自查的钟声也“当当当”地敲响了。
天网恢恢，疏而不漏。用来形容如今的药品监管再贴切不过了。继临床数据自查、药品流通自查之后，药品生产工艺自查的钟声也“当当当”地敲响了。
8月11日，国家食药监总局(CFDA)发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿)》(下称“公告”)，要求药品生产企业对每个批准上市药品的生产工艺(中药为制法)开展自查，要求药品的实际生产工艺与报经监管部门批准的生产工艺是否一致。
《公告》给出自查期限：10月1日前药企必须完成自查并上报自查情况到省局。此外，CFDA继续沿袭临床和流通自查规律，在完成药企完成自查后，将由CFDA组织专家展开飞行检查，飞检时间将开始于11月1日。
业界对生产工艺自查的来临，一边是欢呼，寄希望于继续提高药品生产质量；一边是哀嚎遍野，对于生产工艺自查的突如其来感到手足无措。但是业界期望了解更多的是，这场生产工艺自查未来将会如何推进？药企又该如何执行？通过自查能够从根本上杜绝生产工艺过程中的存在已久的各类现象，继而提高药品质量吗？这场突如其来的运动式监管，未来是否会建立长效机制？
1药企如何自查
根据《公告》要求，药企要对每个批准上市药品的生产工艺(中药为制法)开展自查。同时强调药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。若改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照《药品注册管理办法》的有关规定提交药品注册补充申请。
《公告》要求药企对自查的结果进行分类处理：一是对于实际生产工艺与批准生产工艺一致的品种，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。
二是对于实际生产工艺与批准生产工艺不一致的品种，要求开展充分的研究验证。如果生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照《药品注册管理办法》提出补充申请。如果生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。
与此同时，《公告》对飞行检查中发现的问题的惩罚非常明确：如果发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，其所生产的药品按假药论处。
此外还要求药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。
某药企有关负责人表示，对工艺进行自查意味着一些“偷工减料”，通过简化生产流程、篡改生产工艺等不合规行为节省成本提高利润的企业将面临考验。这对于药品生产企业的冲击是毋庸置疑的，一些药品很快会面临停产。
2自查实施背后
根据《公告》，药监部门近年来在监督检查中发现有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产，改变生产工艺不按规定研究和申报。
这是CFDA此次开展生产工艺自查的直接原因。实际上，早在2007年8月，原国家食品药品监督管理局部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查，初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。
但是仍然阻挡不了药企悄悄更改生产工艺的小动作。如在CFDA近年来的飞检过程中，不按处方投料、不按工艺规程组织生产的行为比比皆是。2015年，在CFDA某阶段收回的15家GMP证书中，其中有9家涉及到工艺符合性问题。
业内人士指出，药企改变工艺处方涉及多种原因，其中最大的原因是通过改变生产工艺，擅自增加、减少或改变工艺流程，以节省生产成本，提高产品利润。
如2015年的银杏叶事件，就是企业为了控制生产成本从而做出不法行为。再如2016年被收回GMP证书的重庆格瑞林药业有限公司，监管部门发现其未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。
此外，也不排除一些药企在申报药品时，其工艺流程按照实验室的数据上报，但实际投产的环境和设备会发生变化，导致药企不得不对工艺做调整，以达到应对飞检的要求。
6月份，CFDA副局长吴浈已经在某会议上明确表示：要加大处方和工艺变更的核查力度。对已上市药品，不管是中药、化药、不管是口服、注射，也不管是国产还是原研，均需在2016年12月31日前完成自查，实际生产工艺与核准生产工艺不一致的，应立即停止生产或进口。
短暂的酝酿，CFDA正式开始要求药品生产企业开展生产工艺自查。
3尚存的疑问
对于此次生产工艺自查，一些药企人士表示欢迎：“坚决将行业里的造假者赶出市场，监管部门用心良苦。”但也有一些业界关心的问题尚存疑问。
首先是药企开展自查的时间期限问题。与当初临床数据自查的情况类似，在《公告》发出的当天，就有业内人士指出，面对如此庞大的系统工程，要企业在2016年10月1日前完成自查，过于艰巨，几乎不可能完成。
的确，当前我国药企普遍处于“忙乱”状态，既要开展仿制药一致性评价，又要满保障药品市场供应，还要应对流通自查、工艺自查以及各种飞行检查等。此时，再加上一项工艺核查，会给药企增加更多的人力、财力负担，让药企更加透不过气。
“临床数据自查有1622的数量范围，仿制药一致性评价也规定了2007年之前，而此次生产工艺自查则是全覆盖，这项工程太大了。对于监管部门也是极大的挑战。”某行业人士说。
2015年，在临床数据自查风暴中，有业内人士告诉E药经理人，实际上，药企对于自己存在的问题了如指掌，问题只在于选择承认或不承认，以及如何寻找出口。此外，根据公告对自查原因的表述，业内人士推测，2007年以前批准上市的品种将首当其冲，成为自查的重点开端。
其次，监管部门要求在如此短的时间完成自查，无疑又是“运动式”的监管，能够从根本上解决生产工艺顽疾，仍然要打个问号。
此外，也有药企人士指出，改变工艺也包括改进工艺，这是应该被鼓励的。对此问题，文件附表《药品生产工艺变更情况表》中，对所有药品种类的工艺变更均有非常详细的说明。业内人士预测在接下来的自查核查的执行中会有更详细的说明，能够对其区别对待。
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