【关注】药企遇仿制药一致性评价问题怎解？中检院将对35条共性问题进行解答
2016/8/22 E药经理人
仿制药一致性评价工作日趋紧张，但企业面临的各种实际问题还悬而未决。
2016年8月20日，中国食品药品检定研究院副院长、一致性评价办公室副主任张志军出席“中国医药企业管理协会、中国医药非处方药协会副会长联席会暨中国医药50人论坛”期间透露，对于在仿制药一致性评价工作中企业普遍关注的问题，CFDA近期已经归纳了约35条问题，不久将会对这些“难题”进行公开说明。
1时间紧，困难多
“企业有忧虑，省局有顾虑”。论坛中，张志军副院长表示，尽管目前仿制药一致性评价工作正在稳步推进，但仍然面临着时间紧、任务重的现实困境，其中对于2018年前必须完成289个基本药物口服固体制剂品种一致性评价的要求更是压力不小。
首先便体现在参比制剂的“两难问题”上，即选择难、获得难。“过去国外的研究所搞出一个东西，卖给若干个企业，所以企业只能生产，但不知道源头是怎么回事，也不知道仿的是谁，这是‘没有根’ ”。张志军坦言，目前289个品种中能找到参比制剂的本身数量就不多，而即便是找到参比制剂，也很难通过正常途径获得，大部分企业还是通过中介，甚至是朋友代开处方的方式来获得，部分参比制剂还出现了价格“水涨船高”的情况。
其次作为仿制药一致性评价工作中的重要一环，能够开展BE实验的临床试验机构资源严重不足。一方面，很多医疗机构认为BE试验学术意义不高，也不愿意为其承担试验风险，因此参与BE试验的意愿不强；另一方面，部分医疗机构本身科研水平不足以支撑其开展仿制药一致性评价工作。尽管在一致性评价的相关政策文件中没有具体标明，但实际上一致性评价对于药学研究的要求不亚于二次开发，这一点从申报材料的要求中便可以看出。
而就在诸多企业仿制药一致性评价工作已开展得如火如荼之时，仍有一部分企业还在按兵不动。张志军表示，持观望态度的大多属中小型企业，他们技术储备与实现一致性评价的能力不够，对于一致性开展的决心和信心也不足。但毫无疑问的是，国家对于开展仿制药一致性评价工作的决心是势在必行，关于一致性评价这种十分专业性的工作文件由国务院办公厅发布本身就是一个信号，这在整个药品监管的历史上都是罕见的。
2企业槽点难解？
与此同时，参加论坛的60余家企业，也纷纷“吐槽”了自己在进行一致性评价工作中遇到的实际问题。
问题一：改剂型、改规格的产品应如何选参比制剂
迄今为止，CFDA发布的一致性评价相关指导原则中，仍没有针对改剂型、改规格的仿制药质量一致性评价实施细则，这让很多企业困惑不已。
信立泰副总裁颜杰在论坛中介绍，2000年，信立泰根据抗血小板聚集实验、临床试验，在赛诺菲1998年在欧美上市的75mg氯吡格雷片的基础上，独家上市了25mg的规格，而赛诺菲是直到2006年才在日本上市了25mg规格。那么对于信立泰来说，自己投入大量力气研发，且最早上市，有着充分安全、有效性数据的”规格原研“是否也可以作为参比试剂？
第一三共也面临着类似的问题，即原研地产化的药品应如何选择参比制剂。最初第一三共在日本上市了某种原研药10mg的规格，而施贵宝则在此基础上开发了40mg的新规格并在美国成功上市，而当第一三共在国内上市的40mg规格要做一致性评价时，问题就出现了：到底应该选第一三共原研的10mg规格作为参比制剂，还是选择施贵宝40mg的仿制药作为参比制剂？
论坛中有专家指出，如果按照“规格对规格”的方法，无疑应选择施贵宝的产品作为参比制剂。尽管施贵宝是在第一三共的基础上做的研发，但其实该规格的首家上市，且有充分的安全性、有效性临床证明。对此第一三共上海工厂刘蓉梅则表示很无奈，本来施贵宝就是仿制第一三共的产品，而现在第一三共又不得不去仿制施贵宝，“无疑这样会存在变异叠加的问题”。
这种问题几乎已经是国内制药企业在面临参比制剂选择时遇到的共性问题，除去规格不同之外，国内改酸根、改碱基、改剂型的药物比比皆是，浙江医药副董事长陈丁宽表示，自家有很多产品，是将口服剂改为了独家的注射剂，因此现在就不知道应该如何选择参比制剂。
问题二：不同的参比制剂应该如何选择？
根据总局2016年第61号文《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》，选择参比制剂时首先应选择国内上市原研药品，若选择原研地产化药品作为参比制剂，则需首先证明与原研药品一致；其次应选用国内上市国际公认的同种药品，最后选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
然而在企业的实际操作中，经常会面临几种参比制剂无法选择，甚至是不同的参比制剂之间也存在很大差异的问题。康刻尔药业总经理陈永芳介绍，康刻尔需要做一致性评价的药品通过前两种途径均无法找到参比制剂，最终在选择了两款在欧盟上市的产品作为参比制剂进行对照。
然而在试验中康刻尔发现，无论怎样做实验都无法与参比制剂形成成功的对比。最终康刻尔将两款作为参比制剂的药也做了分析，结果发现两款产品本身彼此间就存在着非常大的差异。这也意味着根本不可能做出同时满足两款参比制剂的试验结果来。因此在这种情况下应如何选择，企业不得而知。陈永芳表示，自己已经将该情况汇报给了国家食药监总局以及一致性评价办公室，但至今也未得到回复。
问题三：OTC药品应如何做一致性评价？
对于以OTC药物为主营业务的企业来说，如何在部分原研药物缺少大规模临床数据的基础上开展一致性评价，成为了让自己最为难的事情。
葛兰素史克研发负责人叶潮表示，尽管我国一直将OTC按照药品来进行管理，但实际上在一些国家，例如美国，很多OTC药品是没有大规模临床数据的，反而上市的仿制药产品是在中国人群积累了大量临床数据，所以这种情况应该如何解决？相较于一些缺少临床数据的原研药，是不是选择更为成熟的地产化产品作为参比制剂会更好？
另外，由于很多OTC药都有很长时间的历史，而有的处方药公司也会将OTC业务卖给其他公司，这样就导致了OTC药物在寻找参比制剂时变得很难溯源。一些在国内使用非常成熟的药物，但或在发达国家并不常用，甚至是找不到的，像这种情况又该怎么办？
对此，中国非处方药物协会会长白慧良表示，由于目前我国整体在OTC的管理上没有一个特殊的法律，所以目前来说上述问题也并没有特别好的解决方法。接下来协会会代表企业向一致性评价办公室提出这个问题，相信可以解决这个问题，比如说找一些优秀的相同品种作为参比制剂进行对照。
问题四：类似BE备案的电子化系统仍缺失
2016年5月19日，食药监总局公布了《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》，明确了仿制药一致性的申请流程为备案制。但信立泰副总裁颜杰表示，在实际工作中，企业发现相较于BE试验的备案，“参比制剂备案还是比较随意的。”
例如注册申请人如需进行化学药BE试验，可登陆国家食药监总局的“化学药BE试验备案信息平台”，按照要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。而参比制剂备案则只能将纸质版资料邮寄至中国食品药品检定研究院仿制药质量研究中心，同时将电子版发送至指定邮箱，“没有回执，也不知道到底行不行”。颜杰建议，至少应该有一个电子化监管系统，有一个审核公开的程序。
问题五：后一致性评价时期，能否设立过渡期？
一个公认的观点是：一致性评价对于许多企业，尤其是仿制药企业是生死之关。《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出，化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价，逾期未完成的，不予再注册。
对于未通过再注册但目前已经在医院使用或是商业中流通的药品，上海复星医药副总裁李东久建议，可以在使用的时候适当设立一个过渡期，比如半年，或者三个月，这样可以给相关企业一个逐渐退出市场的时间，否则无疑会造成大量药品的浪费。
此外，由于仿制药企业能否通过一致性评价对于地方来说具有重要意义，甚至可以影响地方税收、就业等发展，因此地方药监部门在具体执行一致性评价工作时难免会出现地方保护主义。李东久建议，由于仿制药一致性评价是直关国民健康的重大问题，因此在审评阶段一定要公平公开，彻底消除地方保护主义。同时也建议在未来加强对于已通过一致性评价的企业的持续监督，以防止出现申报质量与生产质量不一致的情况。
企业槽点太多，然并卵，仿制药一致性评价是一项硬任务，无论有多少理由，或者多么不合理，仿制药一致性评价，已然势在必行。
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