吉非替尼通过阻断PI3K/ AKT/ mTOR信号通路诱导肺癌细胞发生细胞自噬和细胞凋亡
2016/7/2 创新医学网

     引言

     非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。

    

     肺癌的发病率以及致死率较高，其中多达60%以上的患者在确诊时已经失去了根治的机会，临床应用二线化疗治疗的总有效率仅为5.5%到6.7%，疗效不理想，5年生存率低于5%。吉非替尼是新型肺癌靶向治疗药物，临床研究显示吉非替尼治疗肺癌有明显的效果。

     自噬(autophagy)是真核细胞应对内外环境变化的一种应激反应,实现对蛋白质等大分子和细胞器的降解,用于合成新的蛋白质和细胞器,在维持细胞内环境稳定中发挥重要作用。其监测主要依赖于形态学观察和自噬标记物检测。研究表明,自噬对于肿瘤细胞具有“保护”和“杀伤”双重作用。

    

     吉非替尼是酪氨酸激酶表皮生长因子受体，是一种可以抑制肿瘤的发生，转移和血管生成，以及促进细胞凋亡的选择性抑制剂。然而，吉非替尼是如何引起肺癌细胞死亡的机制仍不清楚。调查吉非替尼对肺癌细胞以及如何促使凋亡发生机制，本研究分析吉非替尼对肺癌细胞系A549和GR细胞系耐A549(A549-GR)的自噬作用，细胞凋亡和增殖的影响。同时研究了吉非替尼对磷脂酰肌醇3-激酶的调节(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的影响。结果显示吖啶橙染色显示吉非替尼可以促进A549细胞，但不能使A549-GR细胞发生自噬诱导作用。而且，蛋白印记法证明吉非替尼可以下调A549细胞中PI3K, AKT, pAKT, mTOR and 磷酸化-mTOR蛋白的表达，但是在A549-GR细胞系中这些蛋白的表达没有发生任何变化。此外， LY294002可以阻断PI3K / AKT / mTOR信号通路并诱导A549细胞的自噬和细胞凋亡，然而，联合使用LY294002和吉非替尼并没有观察到意想中联合治疗协同作用。总之，本研究的结果表明，吉非替尼可以通过PI3K / AKT / mTOR信号通路，诱导肺癌细胞发生自噬和细胞凋亡最终导致肺癌细胞的死亡。

    

     作者简介

     梵，细胞生物学硕士，甘肃天水人，喜欢有大太阳的城市， 喜欢安定，也不怕漂泊，喜欢结伴，也不怕独行。

    

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