FRM-36143有望治疗家族性阿兹海默病
2016/9/1 创新医学网

     背景

     家族性阿兹海默病(FAD)一般由淀粉样蛋白(APP)或早老素(PS)的突变引起。大多数的PS突变对大多数的FAD病例负责,引起淀粉样蛋白(Aβ)肽的较长或是较短形式的增长率。γ-分泌素调节剂(GSMs)治疗阿兹海默病的治疗原理主要依据这种遗传的证据及酶动力学的测量,展示了γ-分泌素复合物持续合成能力的改变。

     这种分析表明GSMs可能能抵消一些PS突变对APP处理的作用,因此定位了早发型FAD的原因。不幸的是,这种领域发生的较少,如果有的话,好的中枢神经系统(CNS)药物属性样性能的分子能够为机制研究做证明。

    

     方法

     我们使用多重细胞分析新的GSM FRM-36143来确定其在体外的效能、偏离目标的效能及其逆转PS突变作用的潜能。我们也在野生型大鼠和小鼠体内检测了其效力。

     结果

     和已发布的GSMs相比,FRM-36143是改善了许多的CNS药物样的性能。在体外的35 nM H4细胞中其有Aβ42的EC50,在大鼠的脑脊液中其能降低Aβ42到基线的58 %,也能增长非淀粉样蛋白肽Aβ37和Aβ38。它不能抑制Notch处理,也不能抑制24-脱氢胆甾醇还原酶(DHCR24)的活性。更有趣的是,在体外APP加工中它能逆转早老素突变的作用。

    

     结论

     FRM-36143拥有GSM的所有特点在Aβ突变方面,因为它能够逆转PS突变的作用。我们建议这种遗传缺陷的靶向患者将会是在临床中测试GSM效力的最好方法。然而,淀粉样蛋白的假说仍然在被检测中,在零星的AD中,β-位点APP-分裂酶抑制剂和单克隆抗体,我们坚信对FAD来说这不是假说。

     因为GSMs能够调整PS突变引起的分子缺陷的修正,在疾病的过程中当治疗的足够早他们有望提供给患者好处。

    

     作者简介

     齐白杨,在东北呆了八年的陕西渭南人,水瓶座,较宅,逛街的时候少的可怜,喜欢各种运动但精通的较少、喜欢尝试不同的事物

    

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