JEM：研究人员开发出个性化卵巢癌疫苗
2014/10/29 医学生

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     最近，康涅狄格大学的研究人员找到了一种识别癌细胞蛋白质突变的新方法。这种新型方法正被用来开发个性化疫苗，治疗卵巢癌患者。

     康涅狄格大学(UConn)Carole and Ray Neag 综合癌症中心主任、本研究首席研究员Pramod Srivastava指出：“这有可能极大地改变我们如何治疗癌症。这项研究将为卵巢癌免疫疗法有史以来的第一例基因组学驱动个性化医疗试验奠定基础，该试验将于今年秋天在UConn健康中心开始。”

     康涅狄格大学生物信息学工程师、计算机科学与工程学副教授Ion Mandoiu，联合其他主要研究人员，将相关研究结果发表在最近的《Journal of Experimental Medicine》杂志。

     一旦这种疫苗通过FDA批准，康涅狄格大学健康中心的妇科肿瘤学家Angela Kueck，将进行初步的临床研究。研究小组将测定15到20名卵巢癌患者的DNA序列，并利用这些信息为每名患者制备个性化疫苗。

     研究人员将他们的临床试验集中在卵巢癌患者，是因为这种疾病通常在短期内对手术和化疗反应良好，但常常在一年或两年内致命复发。这为研究人员准备和实施新的治疗性疫苗，打开了理想的窗口，也意味着，他们可以在两年内揭晓疫苗是否产生影响。如果个性化疫苗被证明是安全可行的，他们将设计II期临床试验，通过确定它们是否延长患者寿命，来检测其临床效果。

     识别微小的差异

     为了攻击癌症，免疫系统首先必须识别它们。身体中的每个细胞表面都有一系列蛋白质，它们就像一个身份证或神秘符号。这些蛋白质序列，称为抗原表位(epitopes)，当它位于细胞上时可被免疫系统看到。癌细胞也有表位。因为癌细胞发源于身体本身，它们的表位与健康细胞的表位非常相似，免疫系统不能将它们识别为必须被破坏的坏因子。

     但是，正如最好的间谍偶尔也会跌倒在细节上，癌细胞表位也具有微小的变异或错误，这可以出卖它们，只要免疫系统知道自己寻找的是什么。

     Srivastava说：“我们想破坏免疫系统的无知。”例如，在癌细胞表位可能有1000个微妙的变化，但是只有10个是“真实的”，对免疫系统意义重大。为了寻找真正的重要差异，生物信息学工程师Mandoiu提取小鼠皮肤肿瘤中的DNA序列，并将其与小鼠健康组织的DNA进行对比。

     以前的研究人员也做过类似的研究，但是只是研究免疫系统细胞如何强烈结合癌症抗原表位。当制备抗病毒疫苗，而不是抗肿瘤疫苗的时候，这会起作用。相反，Srivastava的研究小组想出了一种新奇的措施：他们想知道，不同的癌症表位与来自于小鼠的正常表位有何不同。他们发现，当小鼠接种不同于正常组织大多数表位的癌症表位所制备的疫苗时，它们就对皮肤癌有抵抗性。

     虽然研究仍在进行，但从理论上讲，这种方法可能适用于其他癌症。

     癌症生物学、免疫学和计算生物信息学研究人员必须共同合作，以发现这些关系。根据康涅狄格大学研究副主席Jeffrey Seemann介绍，这种类型的合作，是推动康涅狄格大学个性化医学和基因组学研究前进的动力。

     Seemann称：“这项研究是不同学科如何在基因组学的保护下协同合作的一个很好例子。康涅狄格大学计划利用这种协同作用，在许多基因组学领域取得进步。”

     康涅狄格大学研究人员已经就这项新技术申请了专利，康涅狄格新创公司Accuragen Inc，已经获得了授权专利选择权。

     制备一种安全有效的癌症疫苗，是个性化医学的一个重要长期目标。利用不同于本研究所描述的一种方法，Srivastava的研究已经制备了一种疫苗来对抗肾脏肿瘤，在俄罗斯这种疫苗已经在临床使用并商业化。

     Srivastava说：“众所周知，患者的基因序列使他们成为一些药物的更好候选人。我们现在可以比5年前更容易地找到这些药物。”Srivastava方法的新颖之处在于，它能为个人专门设计一种药物。如果这种方法被证明是安全和有效的，它将是个性化医学的根本。

     原文摘要：

     Genomic and bioinformatic profiling of mutational neoepitopes reveals new rules to predict anticancer immunogenicity

     Abstract: The mutational repertoire of cancers creates the neoepitopes that make cancers immunogenic. Here, we introduce two novel tools that identify, with relatively high accuracy, the small proportion of neoepitopes (among the hundreds of potential neoepitopes) that protect the host through an antitumor T cell response. The two tools consist of (a) the numerical difference in NetMHC scores between the mutated sequences and their unmutated counterparts, termed the differential agretopic index, and (b) the conformational stability of the MHC I–peptide interaction. Mechanistically, these tools identify neoepitopes that are mutated to create new anchor residues for MHC binding, and render the overall peptide more rigid. Surprisingly, the protective neoepitopes identified here elicit CD8-dependent immunity, even though their affinity for Kd is orders of magnitude lower than the 500-nM threshold considered reasonable for such interactions. These results greatly expand the universe of target cancer antigens and identify new tools for human cancer immunotherapy.

    http://www.duyihua.cn
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