探讨丨 临床试验数据管理外包服务中的若干关键问题
2016/7/4 弗锐达医械资讯
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摘要
随着国际、国内药物临床试验相关法规的日趋完善,药物临床试验的质量也越来越受到广泛关注,为了既能实施更高质量的临床试验又能有效配置和利用资源,很多制药企业采用外包形式的临床试验管理。临床试验的数据管理作为药物临床试验的一个重要组成部分,也可以采取外包的形式,其实施的基础是选择优质的合同研究组织、采取适宜的外包形式、并能进行有效的质量控制以确保临床试验数据的真实性、完整性和准确性。
1、引言
随着近些年来国际现代化科学技术的发展变化,各大制药公司也在不断地调整优化本公司的组织结构,提高运营效率,增加市场竞争力,并且根据其在不同治疗领域的研发强项,有针对性地精选药物研发目标,以期能够快速高效地开发上市优质产品。各大制药公司重组价值链、优化资源配置,通过人员或者项目的外包来灵活地调配资源,降低运营成本从而增强企业的核心竞争力。
针对制药企业运营模式的革新和变化,合同研究组织,(简称CRO公司)这一兼备学术性和商业性的科学服务机构也应运而生并日趋发展壮大,其最显著的特点是专业化和高效率。受益于良好的外部环境,合同研究组织在不到40年的时间内快速成长为医药研发产业链上不可或缺的重要一环。据统计,目前合同研究组织已经承担了全球将近1/3的新药研究开发工作,90%的制药企业选择使用合同研究组织进行部分研发工作。在全球生物医药领域,合同研究组织的数量已超过1100家,其中排名靠前的昆泰、科文斯、PPD、查尔斯河实验室和精鼎医药的年营业收入均已突破10亿美元。近几年来,一些开发成本较低的发展中国家的合同研究组织更是实现了飞速的发展,据估计从2011年到2016年,东欧、中国、印度、亚洲其余国家、拉丁美洲和其他地区的合同研究组织收入的年增长率将分别达到11.40%、20.00%、14.85%、15.60%和9.80%,可以看出,中国合同研究组织行业的增长速度居全球首位。
药物临床试验是药物研发过程中时间成本、人力成本尤其是财力成本投资相对高昂的一个环节,是各大药企需要进行合理资源配置的重中之重,而数据管理作为临床试验的重要组成部分,采用外包形式是优化和降低运营成本的一个很好选择。本文针对临床试验数据管理的外包,从形式、选择、流程和管理等不同方面予以概述,供业内人士参考。
2、临床试验数据管理的外包形式
临床试验数据管理外包通常有两种形式,人员外包和项目外包。
2.1数据管理人员外包
常见的人员外包形式有如下三种。
承包商(合同研究组织)管理。这种形式是外包人员由合同研究组织雇用,并在外包公司的办公室工作。他们使用需求方的工作平台,由需求方提供相关的业务培训。其工作任务也直接由需求方分配。外包人员的日常表现由合同研究组织管理,其薪酬福利及事业发展也是由雇用其的合同研究组织负责。常见的制药公司自己在运营成本相对较低的地区以合同研究组织形式组建的内部团队也是属于这一种方式。
外包人员由合同方雇用但是在需求方的办公室工作与其业务部门的员工一起接受专业培训并直接从事需求方所分配的任务。外包人员的工作表现、相关的人事管理以及薪酬福利和事业发展全部由需求方负责但是其劳动合同关系保留在雇用他们的合同研究组织内。
外包人员由合同研究组织雇用,由需求方提供相关的项目培训,工作分配和业务活动与需求方员工一致,但是外包人员的工作表现、相关的人事管理以及薪酬福利和事业发展由其雇用方暨合同研究组织负责。这种方式被称之为交叉管理。
2.2数据管理项目外包
数据管理项目外包的方式分别为临床试验整体端对端——全项目外包、参与临床试验的业务(数据管理)部门外包、某业务部门的具体任务外包三种方式。
临床试验项目的整体外包可以从临床试验项目启动、试验监查、数据管理、统计编程、临床报告撰写等等,甚至可以从试验方案设计开始一直到临床试验报告递交以及药品注册上市。
临床试验数据管理部门的外包是将数据管理全过程从病例报告表的设计、数据库建立、数据管理计划、逻辑核查、数据库锁定等一直到临床试验数据管理文档管理全部外包。常见的数据管理部门的任务外包是指将数据录入、数据清理、设计病例报告表、数据库建立、数据库锁定、数据管理文档整理等单一任务或者根据业务需要把几项任务合并打包后外包的方式。
3、外包临床试验数据管理的质量控制方式
3.1最终交付结果质量控制
由申办方项目负责医生、统计师在锁库前审阅临床试验数据,对数据质量进行预审并和研究者及现场监查员沟通,共同对数据质量把关,数据库锁定以后,审核最终临床试验报告。这种质控方式适用于端对端整体外包的项目。
3.2根据方案执行状况进行数据质量控制
常见的数据质量管控方式是以数据管理里程碑作为数据质量控制的节点,例如病例报告表审查、数据库启动、临床试验数据上传、期中分析等。按照临床试验的访视时间窗进行数据质控也是较常用的一种方式;也有按临床试验项目管理计划如临床试验基地管理过程中的时间节点、受试者入组数量、数据采集比例等作为数据质量控制节点。
3.3任务交付型质量控制
这是当前国际上新兴的一种数据质量管控方式。制药公司和合同研究组织(一般是制药公司的数据管理战略合作伙伴)双方需要在合作时设置临床试验数据质量管理机制,规定临床试验使用的数据标准化格式,制药公司需授权合同研究组织数据管理员使用其设立的临床数据治疗领域的数据采集图书馆,双方确认电子数据采集系统数据管理工具以及数据管理过程的标准操作规程,明确关键任务及其质量标准并制定检查协议。在临床试验数据管理的全过程中,制药公司的数据管理团队在临床数据管理和数据整合的关键点进行数据质量全方位的质量控制。并且与合同研究组织的数据库程序员、数据管理员、统计编程人员就数据质量控制过程中所发现的数据质量问题,指明问题出处、沟通解决方法并一起合作完成对临床试验数据的质量管控。这种数据质量控制需要制药企业具有强大的质量控制操作系统和高技术型的数据科学家。同时任务交付型质量控制方式也要求承担其数据管理外包项目的合同研究组织能够严格遵守ICH_GCP的规范操作流程,其数据管理团队深谙国际通用的数据标准,使用经过认证的电子数据采集系统和数据整合及管理系统。其运营模式、交流体系和项目管理水平均要满足制药公司的标准要求。
强生公司数据管理部门采用的是任务交付形式的外包模式。将数据管理项目中60%～70%的操作工作委托给外包合同公司的数据管理和统计编程部门完成。强生数据管理团队集中检查数据操作流程的关键步骤,在项目里程碑的任务节点控制数据质量。强生要求数据管理战略伙伴们在临床试验中使用被国际认证的电子数据采集系统及其质量控制的操作平台,遵循国际通用的数据标准提供临床试验数据。数据管理全过程需严格遵守强生公司的数据质量标准,保证临床试验数据的真实、准确、完整。
4、临床试验数据管理合同研究组织的伙伴关系
制药公司和承担其委托交付任务的合同研究组织根据合作关系可以分为战略合作伙伴、专业合作伙伴以及特殊需求合作伙伴。制药公司会根据自己的业务发展要求、运营成本来决定是否建立自己的数据管理部门以及是否需要数据管理外包服务。据笔者观察,中小型制药公司一般会将数据管理以及统计编程等工作全部外包;大型制药公司大多数会设立自己的数据管理部门,并且根据公司的战略布局来决定数据管理部门的规模、运营模式以及数据管理团队的所在地点。是否将数据管理工作外包以及与数据管理合同研究组织采取什么样的合作方式,除了主要考量公司的战略规划以及运营成本以外,也和本公司的数据管理部门领导团队的业务发展视觉、整体团队的技术水平及数据管理行业的核心技术的发展方向息息相关。一般来说制药公司在业务高峰时期会寻求人员外包以把握人力资源的灵活度;当有重点研发药品进入加速审批渠道时,则会把非研发重点项目的数据管理项目外包,以集中优势资源加快重点注册项目的临床试验数据处理整合过程,来支持快速审批流程。制药公司在运营成本可控的情况之下通常会由自己的数据管理部门承担临床试验数据端对端的全程管理。而在精简公司组织结构、优化资源配置、提高市场竞争力的压力下必然要选择与合同研究组织合作的运营模式。
4.1战略合作伙伴
基于与制药公司的战略合作伙伴关系,合同研究组织可直接进入第二轮采购竞价。在参与竞标的合同研究组织各方面条件相同的情况下,制药公司会优先授予自己的战略合作伙伴数据管理的人员或者项目外包业务。
合作的要素:操作流程;数据管理系统;运营模式;交流体系;数据标准化;操作系统认证;项目管理;合同经费。
4.2专业合作伙伴
临床试验全过程中,制药公司的各个业务部门通常会分别选择符合自己业务要求的合同研究组织。例如数据管理合作伙伴;统计编程合作伙伴;临床试验基地监管合作伙伴等。
4.3特殊需求合作伙伴
制药公司会基于临床试验的特殊性而选择将数据管理业务外包给一些具有业务专长的机构例如生化检测实验室、大分子分析技术、肿瘤检测,靶向标记测试等实验室;盲态数据、安全数据及有效性数据质控中心等。
5、临床试验数据管理合同研究组织的选择
5.1制药公司选择合同研究组织的流程
公司采购部根据数据管理部门的业务需求广泛征求具有数据管理业务的合同研究组织名单。推荐可以来自与本公司有过直接(数据管理)或者间接(临床管理、统计设计、注册报批等)业务合作的合同研究组织;可以由公司内部员工推荐;也可以是数据管理合同研究组织自荐。采购部根据推荐名单综合公司内部与临床试验相关部门的意见,并且根据所采集的推荐反馈向有合作意向的合同研究组织发放问卷。在收到合同研究组织的答复以后,组织法律部、财务部、合规部、质量监察部、IT部门以及相关业务部门审查问卷答复。制药公司问卷包括且不限于如下内容。市场调查:公司规模、资产状态、营业范围、经营历史、在数据管理业务上的主要合作对象以及本公司近几年的合作记录等。
研究成果知识产权保护:计算机、网络的安全配计算机、网络的安全配置;数据保密;信息保密;计算机化系统的生命周期等。尽职调查:公司注册所在地的国家清廉指数高于59则必须完成。业务能力:业务经营范围,业务容量调查、临床置;数据保密;信息保密;计算机化系统的生命周期等。
试验经验、数据管理经验,数据相关部门的组织结构,特定治疗领域经验等。
其他:行业口碑,制药企业内部团队共同讨论的反馈等。
临床试验数据管理业务能力调查,包括以下几个方面。
数据管理团队调查:
①组织架构、人员配置及各个岗位负责人的行业经验,所有数据管理人员的上岗培训、在职培训记录;
②数据管理团队的行业经验:按层次审查,数据库建库人员相应数据库的专业资格证书,数据管理员的数据管理工作经验,上岗培训以及是否有内部的岗位持续性培训;质量管理人员的经验和资质;
③其他相关业务部门的工作范围职责以及与数据管理部门的合作流程。数据管理从业经验调查:合同研究组织在数据管理行业的从业经验包括其管理国际项目的能力,管理中国注册项目的能力,临床试验I期到IV期的数据管理经验,外部数据管理经验以及其他常见的临床试验的数据管理经验,例如国际多中心临床试验、产品上市后的安全性追踪随访数据补报的临床试验、产品上市后的应用报告试验、研究者发起的临床试验、登记型流行病学调查、样本病例调查等临床试验、有关双盲临床试验数据管理的经验、大分子生物实验数据的管理经验以及即时电子数据管理经验等。
临床试验数据管理标准操作程序调查:
①数据管理标准操作规程及工作指南;
②数据采集处理的平台、系统认证、操作人员资质、使用权限;
③监管部门要求的标准化数据操作报告格式;
④公司内部及所在地监管部门的监察历史记录及报告,纠正与预防措施及其执行记录;
⑤项目启动、管理进行过程中的沟通及交流,问题的提交、解决、决策的流程;⑥各种风险预防措施。
临床试验数据管理项目实施能力调查:
①试验方案的理解;
②临床试验时间和事件管理;
③数据管理流程的管理;
④各种数据源的管理;
⑤标准数据报告格式;
⑥医学编码;
⑦方案违背事件管理;
⑧严重不良事件管理。
5.2数据管理合同研究组织的现场考查
制药公司在确定战略合作伙伴之前,一定会派自己的数据管理部门和公司的质量监管部门对数据管理合同研究组织做(至少)一次的现场考察。临床试验数据管理合同研究组织的现场考核是一个复杂的过程,基本涵盖会见合同研究组织的领导团队、了解合同研究组织的历史、业务范围、公司架构、工作地点、工作环境;确认合同研究组织数据管理部门的不同角色的定位、数据管理具体步骤的不同分工:数据管理项目负责人、数据库建库人员、数据录入人员、数据管理员、编码人员以及其他数据管理相关人员的工作范围和所承担的职责;检查合同研究组织员工的简历及其责任岗位所必要的培训资料、培训计划、培训记录;面试数据管理部门的员工以了解其专业经验,及对其工作内容和责任项目的理解;抽查标准操作规程文件确认操作流程的完整性;观看具体操作演示;考察合同研究组织在临床试验各个部门之间的协调流程、项目管理、财务管理、质量控制等各方面的工作经验;并且考察合同研究组织数据管理团队与申办方的临床管理团队的合作状态、与其他合同研究组织的不同部门、不同岗位在临床试验过程中的工作范围、所承担的责任和协调沟通的合作模式。
6、中国药物临床试验数据管理服务外包的现状
近些年来随着国际国内法律法规的日趋完善,新药研发越来越高额的投入和越来越长的研发周期,促使越来越多的跨国公司将新药研发外包到开发成本较低的发展中国家。在这样的大环境下,我国的合同研究组织行业在近几年也获得了高速发展、一些合同研究组织通过与国际行业标准接轨和引进海外相关行业的高技术人员来进一步提升行业服务水平。许多有一定规模的国内制药企业也开始谋求国际市场,日渐要求临床试验质量与国际接轨,同时在国内逐渐规范化的法律法规重压之下,外包形式的药物临床试验模式也逐渐被国内制药企业所接受和采用。但是,由于目前我国合同研究组织行业未设准入制度,并且对资金的要求不高、门槛相对较低,这几年合同研究组织的数量迅速增加,有调查表明部分企业内部缺乏良好的质量管理体系建设以及忽视了自身软硬件条件的投入,致使目前国内合同研究组织服务质量参差不齐。药物临床试验中的数据管理对于合同研究组织不论从管理体系、软硬件设施及人员配备等方面的要求在国际上均有相关的原则和规范,CFDA近两年来也陆续有相应的指导原则出台,目前一些国内较大规模的合同研究组织已经可以较好地执行标准要求,但大部分国内合同研究组织仍处于发展完善阶段,距离提供高质量高标准的药物临床试验数据管理服务仍有一定的差距。因此,对于国内制药企业来讲,采取数据管理的外包服务最大的挑战之一是如何从自身情况出发从良莠不齐的合同研究组织中选择出适合的合作对象,例如判断需要数据管理外包的项目是否为企业重点项目、属于何种化合物领域,在所需治疗领域的临床试验数据管理方面的经验等,来选择有专业经验的适合的合同研究组织,而不是仅凭企业规模和价格来选择合同研究组织。对国内制药企业而言,另一个在药物临床试验数据管理外包服务中面临的挑战是对合同研究组织的质控和监督管理,目前大部分国内制药企业存在的问题是内部医学专业背景人员配备不足,对GCP要求和临床试验专业知识的了解不够,这也导致制药企业履行其申办者职责的能力不强,因此采取外包服务也要求制药企业必须配备有专业水准的质控监督人员,才能更好地把握数据管理服务的质量。
7、结语
对于临床试验中数据管理工作的实施,选择优秀的合同研究组织并同时进行有效的质控管理,是外包形式的数据管理工作成功的关键所在。但不论是何种临床试验数据管理形式,临床试验数据的真实性、完整性、准确性的全部责任始终归属于制药公司。制药公司可以将临床试验数据管理业务外包给合同研究组织,但是制药公司对其临床试验的数据质量承担全部责任。
来源：药学学报，作者：沈彤、刘研
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