专家畅谈氟尿嘧啶心脏毒性问题及临床启示
2015/2/5 中国医学论坛报
2014年《肿瘤学年鉴》[Ann Oncol 2014，25(1)：117]上，研究者正式发表了ARCTIC研究的最终结果，显示晚期结直肠癌(mCRC)患者在发生氟尿嘧啶类药物相关心脏毒性后，采用胸苷酸合成酶(TS)抑制剂雷替曲塞是一个安全的替代选择。ARCTIC研究详细分析了42例在接受氟尿嘧啶类药物治疗中发生心脏毒性的患者资料，其中83%的患者在接受含氟尿嘧啶类药物化疗的头2个周期中出现心脏毒性。第1次心脏事件发生后，9例患者再次尝试使用氟尿嘧啶类药物，结果所有患者均再次心绞痛发作，而换用雷替曲塞后，所有患者均未再出现肯定的心绞痛发作。该研究表明在发生心脏毒性后，继续使用氟尿嘧啶类药物心脏毒性的再次发生率约为20%，而换用雷替曲塞后则为0(P=0.001)。
ARCTIC研究曾于2012年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上首次公布研究结果，引起了肿瘤学界的高度重视，被认为是“低级方法学和样本数，重要的研究发现和使用价值”的典范，被评为2012 年ESMO 年会上的最佳研究之一。该项研究有何价值？对临床医师有何重要启示？如何看待氟尿嘧啶类药物的心脏毒性，并寻找合适的解决措施？解放军八一医院秦叔逵教授、浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授、复旦大学附属肿瘤医院李进教授、复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授和中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪教授发表了独特的见解。
如何看待化疗药物不良反应的防治问题？
秦叔逵教授：“是药三分毒”，抗肿瘤化疗药物更是“以毒攻毒”。化疗药物是一把双刃剑，在抑杀肿瘤细胞的同时，不可避免地会带来一些毒副作用。在过去的临床肿瘤实践中，我们更多地关注了治疗的疗效，而忽略了药物安全性及其不良反应。因此，2013年中国临床肿瘤学会(CSCO)专门成立了抗肿瘤药物安全管理专家委员会(ASMC)，提出口号是“智者察于未萌，安全与疗效并重”。我们希望在关注有效性的同时，要特别注意药物安全问题。高度重视相关不良反应的防治。
张苏展教授：不同作用机制化疗药物产生的主要毒性作用不一样。一些是剂量限制性毒性，一些是剂量累积性毒性，还有一些是有生命威胁性的毒性，一旦出现，就不再建议继续用同类药物。化疗药物的毒副作用是限制其临床应用的最大因素，如能找到药物克服或减轻毒副作用，相信对肿瘤治疗会有很大的进步。
李进教授：对于化疗药物的不良反应，已经不是新课题。化疗药物并不是靶向的，容易造成对患者身体的伤害，如骨髓抑制、心脏毒性、消化道反应等。通过对一代、二代到第三代化疗药物的逐步研发，越是新研发的化疗药物，在提高治疗疗效的同时，毒性反应有所降低，这是我们探索化疗药物的目标。但化疗药物的毒副作用始终存在，因此临床要高度重视、严密监控。2007年上海市成立了肿瘤化疗质控中心，准备对上海市肿瘤药物处方医生进行考察，希望能提高医生对化疗药物毒副作用的了解，尽最大可能避免化疗药物给患者带来伤害，从而保证治疗效果。
临床上氟尿嘧啶类药物有哪些不良反应值得关注？
张苏展教授：氟尿嘧啶类药物自20世纪50年代就开始广泛用于临床，因此我们对5氟尿嘧啶(5-FU)的毒副作用有了清醒认识，其中常见的白细胞降低和胃肠道反应都不是应用限制性的，临床易处理，而近年5-FU的心脏毒性逐渐受到重视。既往认为5-FU的心脏毒性发生率在5%以下，但最近欧洲一些研究提到，如果我们认识到这个毒性并观察的话，可能20%的患者会有心脏毒性，远比我们预想的发生概率更高。需注意的是，一旦出现心脏毒性就不再建议使用5-FU，如果继续使用有可能会导致死亡。因此， 5-FU的心脏毒性应得到大家更多重视。
蔡三军教授：氟尿嘧啶类药物既有静脉注射，也有口服制剂，不良反应因剂型不同而不同，如静脉注射制剂可引起静脉炎，口服制剂会引起恶心呕吐等。近年我们特别注意到氟尿嘧啶类药物可引起心脏损害，有一些相关因素，这是过去我们所忽略的。因此，对于广泛使用的氟尿嘧啶类药物，在年老体弱、本身即有心脏毒性患者中或与引起心脏毒性的放疗、药物等治疗手段联合使用时，需要高度警惕。
冯奉仪教授：5-FU常见毒副作用包括消化道反应、骨髓抑制、静脉炎等。此外，还有一个严重且一直未被重视的毒副作用，就是心脏毒性。第1篇报道5-FU有心脏毒性的文献发表于1969年，主要表现为心绞痛、心电图改变(ST波改变、QT延长)、心律失常、心梗、心衰、心肌心包炎，甚至猝死。在mCRC的联合化疗方案中大部分需要5-FU持续滴注，且一线、二线使用，到三线可能还需要用5-FU，虽然有时会用口服氟尿嘧啶类药物如卡培他滨、替吉奥等替换，但这些药物在体内最终还是转化成5-FU。所以从长期用药来讲，文献报道的5-FU心脏毒性发生率并不低，在7%~18%不等，应引起临床医生重视。
2014年ARCTIC研究结果正式发布，有何重要意义？
秦叔逵教授： 在2012年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，课题组首次公布ARCTIC研究结果，得到了ESMO委员会和余会专家学者积极评价和广泛关注，我个人认为这并不偶然的。
首先，说明对抗肿瘤药物的安全性管理问题业已引起各国学者的高度重视，当然包括欧洲专家；第二，这项研究是针对临床常见的、大量使用的基础化疗药物氟尿嘧啶类药物引起心脏毒性的研究，引起了大家的高度重视；第三，之前临床医师只知道蒽环类化疗药物以及靶向药物曲妥珠单抗等的心脏毒性，对于氟尿嘧啶类药物引起心脏毒性没有概念(No sense)，更谈不上重视，这项研究给予了临床医师很好的警醒。
冯奉仪教授：临床研究 ARCTIC报道了5-FU产生心脏毒性的一些相关因素、可能转归及其对疗效的影响，告诉我们在使用5-FU治疗时，第一，要对其心脏毒性有充分认识；第二，在治疗过程中要密切观察患者的心脏情况，严密监测；第三，如果心脏出现状况要停药，以后也不建议再使用5-FU。
另外，对于有基础心血管疾病(冠心病、心律失常)的肿瘤患者，在使用5-FU时要格外重视。这些观点如果在临床上能得到广大医师的充分重视，对5-FU的安全使用将是一个重要的提示。
蔡三军教授：该项研究告诉我们：第一、氟尿嘧啶类药物对心脏有毒副作用；第二、如果继续使用会有较高的心脏发病情况，且这种情况有可能是致命的；第三、如果再遇到这种情况，我们一定停药，同时可以用另一类药物如雷替曲塞替代。这就是说该研究不仅仅提出了问题，同时分析问题，更告诉了结果。如果5-FU治疗出现心脏毒性时，可以换用雷替曲塞，而这种换药后对心脏的毒性几乎没有了，使患者的后续治疗可以完成。
临床上应如何面对和处理氟尿嘧啶类药物的心脏毒性？
张苏展教授：5-FU一旦产生心脏毒性就要避免使用。随着新型口服氟尿嘧啶类药物如卡培他滨、替吉奥等问世，研究者试图将5-FU换成口服氟尿嘧啶类药物用于治疗，但这并不能真正预防心脏毒性的发生，因为后者需要在体内转换成5-FU才发挥作用，它们也有可能产生5-FU导致的心脏毒性。另一类可选择的药物是TS抑制剂雷替曲塞，虽然其作用位点和5-FU一样，但作用机制不同。从目前的资料来看，先用了5-FU的患者如果在二线联合方案中将5-FU换成雷替曲塞，疗效可能更好，即如果5-FU治疗时出现了心脏毒性，用雷替曲塞来代替是一个很好的选择，当然今后需要更多临床积累和病例资料来证实。
秦叔逵教授：首先，我们要认真学习国外学者的文章，尽快更新观念，充分认识到这一问题的重要性，在思想上高度重视，落实到临床实践中去。其次，要积极开展研究或观察，特别关注我国肿瘤患者应用氟尿嘧啶类药物引起心脏损害的发生率和严重程度如何，与临床用药的剂量强度、剂量密度、联合用药的方式、患者的年龄、是否存在心脏基础疾病以及是否行左胸的放疗等的相关性，取得中国人群的大数据。第三，根据ARCTIC研究的结果，对于氟尿嘧啶类药物引起心脏毒性的患者，需要停用该药、积极治疗和更换化疗药物。我个人认为还应该更进一步，即“上工治未病”，“防患于未然”，在患者存在发生心脏毒性的高危因素情况下，如年老体弱；存在高血压、冠心病；已行左胸放疗等有高危因素的患者，也应尽可能地避免使用氟尿嘧啶类药物，不妨可以采用其他药物来替代，如ARCTIC研究所推荐的雷替曲塞就是很好的选择。
李进教授：大肠癌治疗过程中，如果是在5-FU使用期间发生心脏毒性，就应停止应用氟尿嘧啶类药物而改用其他药物；如果是以往已存在很严重的心脏疾患基础，完全可在一线治疗时就直接采用非氟尿嘧啶类的药物。一项雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的中国注册研究结果证实，雷替曲塞和奥沙利铂联合一线或二线治疗晚期结直肠癌的效果得到了肯定。2012年ESMO指南推荐，对于有心脏并发症不适合接受氟尿嘧啶类药物治疗的晚期结直肠癌患者，雷替曲塞是一个标准的替代初始治疗选择。
原文刊载于2015年2月5日《中国医学论坛报》B8，责编：王芳菲。
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