全程管理 合理布局:晚期结直肠癌维持治疗策略探讨
2015/3/5 中国医学论坛报

    

     上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊

    

     张俊教授

     结直肠癌是常见恶性肿瘤。过去20年,随着化疗药物的不断出现及靶向药物的研发问世,转移性结直肠癌(mCRC)患者的预后不断得到改善,其中位总生存期(OS)已突破两年。在此基础上,如何让患者以最小代价,换取最大程度临床获益(疾病稳定、生活质量提高及社会功能重建),已成为临床研究热点。在此大背景下,维持治疗的理念被提出,其目的就是在不影响患者生存的前提下,最大限度地保证生活质量,延长患者生存,也已成为近年来一种新的治疗模式,备受关注。

     mCRC维持治疗的价值和意义何在?

     对不可切除的mCRC患者而言,氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂及靶向药物等的发展及应用已使其OS获得明显改善,但细胞毒性药物相关的不良反应不可避免,如奥沙利铂相关的外周神经毒性、伊立替康相关的延迟性腹泻和血液学毒性等,造成治疗减量、治疗延迟和治疗中断,进而影响疗效。不可切除mCRC的主要治疗目标是延长OS、改善肿瘤相关症状、延缓肿瘤进展及维持生活质量,这就要求临床合理选择治疗模式和治疗方案。对治疗模式,目前有三种选择,持续治疗(标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不能耐受)、间歇治疗(在标准的高强度化疗中间完全停止化疗)和维持治疗(在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续治疗)。多项研究结果均支持在联合方案的诱导治疗获益后,停用毒性作用较大的化疗药物,采用毒性作用较小的药物以维持治疗。

     在mCRC维持治疗与持续治疗的比较研究方面,2006年OPTIMOX-1研究发现,在完成预期的6个周期化疗后,停用奥沙利铂采用5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)的维持治疗[即6个周期5-FU/LV+奥沙利铂(FOLFOX7)→12个周期5-FU单药→6个周期FOLFOX7治疗]的无进展生存期(PFS)和OS与持续应用FOLFOX4化疗直至疾病进展相当,且3~4级神经毒性反应有所减少(17.9%对13.3%)。随后的CONcePT研究发现,与持续性奥沙利铂给药(改良FOLFOX6联合贝伐珠单抗持续给药)相比,间歇性奥沙利铂给药组(8个周期改良FOLFOX6 联合贝伐珠单抗→8个周期5-FU/LV联合贝伐珠单抗→8个周期改良FOLFOX6 联合贝伐珠单抗)获得更好的至治疗失败时间(TTF,P=0.002)和PFS(P=0.044),且毒性作用更少。上述结果表明,与持续化疗相比,停用某些毒性较强的药物,采用低强度、低毒性的药物进行维持化疗,并未影响疗效,且毒性作用明显降低,患者耐受性和依从性更好,是临床上可取的方法。

     在维持治疗与间歇性化疗的比较研究方面,2007年OPTIMOX-2研究发现,与间歇性治疗(6周期mFOLFOX7后中断治疗直至进展后再予原方案治疗)相比,维持治疗(6个周期mFOLFOX7方案→5-FU/LV治疗)明显延长疾病控制持续时间(DDC,P=0.046)和PFS(P=0.0017),提示维持化疗是一较理想选择。近期公布的CAIRO3研究显示,对经卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)联合贝伐珠单抗诱导治疗6个周期后获疾病稳定(SD)以上疗效者,卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗较单纯观察组显著延长主要研究终点PFS2(11.7个月对8.5个月,第2次疾病进展,P<0.0001),次要终点PFS1(第1次疾病进展)也获明显改善。

     综上所述,维持治疗可作为不可手术切除mCRC一种较好的治疗模式,在一线治疗有效后,选择毒性作用尽可能小的药物持续治疗直至疾病进展,同时也让患者体力有所恢复。2014年美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南指出,当FOLFOX或XELOX治疗3~4个月后(如出现≥2级的神经毒性可提前),强烈推荐停用奥沙利铂,并以方案中的其他药物(如卡培他滨)维持至肿瘤进展。

     维持治疗方案如何选择?

     维持治疗是一线治疗的延续,体现了“全程管理、合理布局”的大背景,因而维持治疗的方案多源于一线诱导治疗方案,维持治疗决策也相应为:在一线治疗中达到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及SD疗效且PFS至少4个月,尽量选择一线治疗使用过的药物,并遵循选择毒副作用尽可能小、用药尽可能方便(如口服药物)的用药原则。

     关于细胞毒性药物的单药维持治疗,英国Ⅱ期XelQuali研究对45例初始不可切除的mCRC患者,在4个周期XELOX标准治疗后,对34例获得SD以上疗效患者采用卡培他滨单药维持治疗至疾病进展。结果发现,总人群的中位PFS和OS分别为6.7个月和20.5个月,而卡培他滨维持治疗患者的中位PFS和OS较总人群数据更高,分别达8.1个月和23.1个月,且在卡培他滨单药治疗阶段,不良反应如神经毒性、消化道反应、血液学毒性有明显降低。近来,我国学者对卡培他滨等口服氟尿嘧啶类药物作为单药维持治疗的疗效进行了探讨。中山大学肿瘤研究所一项Ⅱ期研究纳入124例mCRC患者,一线给予XELOX方案治疗6个周期后,81.5%患者达SD以上疗效, 22例患者接受卡培他滨单药维持治疗,其余40例进入无维持治疗组。结果显示,总人群的PFS和OS分别为8个月和20个月,接受卡培他滨单药维持治疗者的DDC明显长于未接受维持治疗者(14个月对9个月,P=0.041)。北京大学肿瘤医院也开展了相关研究,结果显示,一线治疗后采用卡培他滨单药维持治疗较无治疗的对照组,显著延长至疾病进展时间(TTP,9.0个月对6.5个月,P=0.007)和OS(40.4个月对21.9个月,P=0.015)。上述结果提示,口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨作为维持治疗的选择,在临床治疗中具有重要应用价值。

     在靶向药物用于维持治疗方面,MACRO 研究结果显示,XELOX+贝伐珠单抗诱导治疗后继以贝伐珠单抗单药维持治疗的PFS和OS与XELOX+贝伐珠单抗持续治疗相似,且前者的神经毒性、手足皮肤反应等发生率更低。AIO KRK 0207研究发现,在24周期诱导化疗后,采用贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类维持治疗、贝伐珠单抗单药维持治疗及无治疗的策略失败时间(TFS)相当。MACRO 2研究结果则提示,西妥昔单抗单药维持治疗或不劣于mFOLFOX6+西妥昔单抗继续治疗,且神经毒性显著减少。

     关于化疗药物与靶向药物的联合,CAIRO 3研究显示,在XELOX联合贝伐珠单抗诱导治疗6个周期后,对获得SD以上疗效患者采用卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗较单纯观察显著延长PFS2。STOP &GO研究结果发现,在XELOX+贝伐珠单抗治疗6个周期后采用贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗可获得12.1个月的OS。上述结果支持在6个周期XELOX+贝伐珠单抗诱导治疗后,采用卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

     关于靶向药物联合用于维持治疗方面,DREAM研究结果显示,在化疗+贝伐珠单抗诱导治疗6个周期达SD以上疗效后,采用贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗较贝伐珠单抗单药维持显著改善PFS(P=0.012)和OS(P=0.035)。基于该结果,研究者认为mCRC在接受有效的一线诱导治疗后,采用贝伐珠单抗联合厄洛替尼或可做为一种新的治疗选择。笔者所见,多个分子靶向治疗药物的高昂价格、患者往返医院接受静脉输注的不便、潜在获益人员的筛选等,同样是影响该策略应用的关键因素。

     对mCRC的维持治疗,临床上已有化疗单药、靶向药物单药,化疗联合靶向药物,靶向药物联合等多种方式的尝试和探索。值得探讨的是,结合我国国情,考虑经济因素,大部分mCRC患者主要采用细胞毒药物化疗,在4~6个月治疗后,主要因神经毒性、骨髓抑制等不良反应大部分患者需停止化疗;对获得CR、PR及SD以上的患者,采用靶向治疗直至肿瘤进展,多数患者经济上难以承受,反而会导致治疗脱失,因此在我国采用单药化疗维持治疗更有可行性和现实意义。口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨因口服方便、副反应较轻、患者依从性良好,用药无需住院,体现了居家癌症治疗的理念,在mCRC维持治疗方面具有独特优势,应是目前情况下我国有临床应用潜力和实践推广价值的维持治疗模式。

     小结

     目前,学术界对mCRC一线治疗达到最大缓解后,后续的治疗疗程和方案仍有争议,而维持治疗无疑是值得关注的一种治疗模式。维持治疗有利于降低化疗药物的累积毒性、提高生活质量、降低治疗费用,并保存继续接受进一步治疗的体力。维持治疗的核心目标在于以“最小有效剂量”(而非“最大杀伤剂量”)在一线治疗显效后维持一定时间的疾病稳定,同时让患者体力有所恢复。这与目前小剂量、高给药频率的节拍化疗探索目标较为一致。

     2000年,美国学者在动物实验中发现,用于肿瘤的化疗药物在较低剂量和较高频率给药模式下,可促进肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡。随后,加拿大学者克尔(Kerbel)提出节拍化疗的概念,即采用小剂量化疗药物较高频繁给药。笔者的临床前研究也尝试使用低剂量、高频次的节拍使用(metronomic)氟尿嘧啶类药物,初步发现节拍化疗可抑制新生血管内皮细胞的生长或诱导其凋亡,不仅对肿瘤间质细胞有影响,对肿瘤细胞也有影响。节拍化疗可长期给药,副作用和毒性较小,节省费用,相信未来节拍化疗也将成为维持治疗肿瘤的一种新模式,开展前瞻性临床研究,积累更多证据,以造福更多晚期结直肠癌患者。

     原载于《中国医学论坛报》2014年1月29日B12版

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