垂体瘤的热点追踪——聚焦ENDO 2015
2015/3/26 中国医学论坛报
北京协和医院 段炼 顾锋
2015年美国内分泌学会(ENDO)年会于3月5~8日在美国圣迭戈召开。垂体瘤的诊治进展亦成为本次会议关注的热点之一，我们将其中的部分精彩内容与读者共享。
1肢端肥大症的基因诊断
幼年或青少年起病的肢端肥大症(以下简称肢大)或巨人症需要关注有无遗传相关疾病，包括多发性内分泌腺瘤病1型和4型(MEN1、MEN4)、McCune Albright综合征、Carney综合征和家族性孤立性垂体腺瘤(Familial isolated pituitary adenoma，FIPA)等。研究发现，17% FIPA患者中可以检测到芳香烃受体相互作用蛋白(Aryl hydrocarbon receptor interacting protein，AIP)基因突变。AIP突变阳性的患者发病年龄为10~20岁，外显率为10%~30%，其中33%~44%的患者表现为巨人症，56%~66%为男性。儿童患者中垂体卒中更常见，肿瘤呈侵袭性生长，病理结果显示Ki-67指数增高，对生长抑素类似物(SSA)治疗反应较差。有学者指出，对于AIP突变基因携带者，需要定期筛查症状、体征、垂体功能和鞍区磁共振成像(MRI)，做到早期诊断和治疗。
X染色体连锁肢端肥大性巨人症(X-linked acrogigantism，X-LAG)是由于Xq26.3基因组复制，导致垂体增生或垂体生长激素(GH)分泌腺瘤。X-LAG发病年龄更早(通常5岁以前发病)，女性患者为著，外显率达100%，迄今报道多为散发病例。专家建议，起病年龄较早的肢端肥大症或巨人症患者应进行遗传综合征和相关基因筛查，如果确诊还需对其家系成员进行基因筛查和随诊观察。
2肢端肥大症的药物治疗
大约80%的垂体GH腺瘤为大腺瘤，53%是侵袭性大腺瘤，手术治愈率仅40%~60%。SSA是药物治疗的首选，荟萃分析结果表明，初始药物治疗的生化缓解率约45%，通过减瘤手术可以使60%~70%的部分药物抵抗患者达到生化指标控制。
2014年发表的肢端肥大症临床指南中提出，不推荐为了改善术后生化指标控制而常规进行术前药物治疗；但是已存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或心功能不全等较严重并发症的患者，术前SSA治疗可以降低围手术期并发症风险；预计手术无法完全切除且无视交叉受压(如海绵窦广泛侵犯)或不适合手术的患者可以首选药物治疗。既往研究对于术前SSA治疗是否能提高手术治愈率存在争议。专家建议，当大腺瘤的总体手术治愈率低于50%时，可以考虑术前药物治疗以提高手术疗效。
图1 两组患者的生化达标情况
图2 两组患者肿瘤体积变化情况
新型生长抑素类似物帕瑞肽长效缓释剂型(Pasireotide LAR)通过与生长抑素受体1、2、3和5相结合发挥药理作用。一项全球多中心的Ⅲ期药物试验结果表明，与奥曲肽LAR相比，帕瑞肽LAR组患者的生化达标率更高(31.3%对19.2%，图1)，两组患者肿瘤体积分别平均缩小40%和38%，肿瘤体积缩小超过20%的患者比例分别为80.8%和77.4%(图2)。另一项研究表明，采用第一代SSA[奥曲肽LAR和兰瑞肽水溶剂型(ATG)]治疗未能有效控制的患者，换用帕瑞肽LAR治疗可以得到更好的获益，帕瑞肽LAR 40 mg和60 mg治疗组的生化达标率分别为15.4%和20.0%。
3库欣综合征的治疗指南
1.治疗时机：当诊断不明确时，暂不给予治疗；相反，当疾病状态严重时，应尽快采取治疗以挽救生命。
2.治疗要点：首选有经验的外科医生进行初次手术。治疗目标是促使皮质醇处于正常范围，同时改善症状、积极治疗并发症。推荐采用午夜唾液皮质醇作为监测疾病是否复发的指标。
3.库欣病患者接受垂体手术后的处理：对于继发性肾上腺皮质功能减退患者，推荐采用氢化可的松替代治疗，教育患者应激状态时需酌情加量；建议每3~4个月评价下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能直到病情完全恢复；需定期评价垂体前叶功能[GH、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、性激素]；术后需长期随访，库欣病术后5~10年复发率为15%~30%，建议术后每年复查午夜唾液皮质醇水平或出现相关临床症状需及时复查；库欣病术后复发的辅助治疗包括二次经蝶手术、放射治疗、药物治疗和双侧肾上腺切除术，强调多学科协作、制定个体化治疗措施，从而有效缓解高皮质醇血症。
4泌乳素瘤与妊娠
高泌乳素血症可以抑制女性下丘脑-垂体-性腺轴功能，导致不孕，采用多巴胺受体激动剂(DopamineAgonist，DA)治疗可以恢复女性生育功能，促进自然受孕。研究报道，泌乳素瘤患者需要接受人工体外受精的数量是正常人群的4倍，第一次体外受精的成功率在泌乳素水平正常和轻度升高的两组患者中的比例分别是36%和19%。
专家认为，女性泌乳素瘤患者在确定妊娠前不适合停用DA，但胎儿应尽量暴露于最低的药物剂量和最短的时间内，因此通常在妊娠5~6周时停用DA治疗。临床观察发现，妊娠期使用溴隐亭或卡麦角林并没有增加自发流产、胎儿畸形和死胎的发生率，但是未经治疗的高泌素血症患者早期流产风险增加。
妊娠期由于停用DA治疗和雌激素对泌乳素分泌细胞的促生长作用，泌乳素瘤可能会增大进而导致临床症状出现，如异常头痛和(或)视力问题。但妊娠期不推荐监测泌乳素水平，若病情需要可以行鞍区MRI平扫(应避免增强造影剂)。泌乳素微腺瘤或既往接受手术(包括放疗)的大腺瘤患者孕期肿瘤体积增大的风险较低(<3%)，而仅接受药物治疗的泌乳素大腺瘤患者孕期发生引起临床症状的肿瘤增大的风险高达20%~25%。如果肿瘤增大导致临床症状，应首选再次启动DA治疗，当治疗效果不满意时应考虑是否可以提前终止妊娠，孕中期接受经蝶手术将使胎儿死亡的风险增加3~5倍。
由于尚未发现泌乳素瘤患者产后哺乳有害，因此应鼓励患者哺乳。妊娠和分娩有益于泌乳素瘤的自然预后，文献报道40%泌乳素瘤患者在妊娠后获得短期病情缓解，但是长期随诊至关重要。
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