2型糖尿病优化管理的良好选择 ——二甲双胍/维格列汀单片复方制剂

2型糖尿病优化管理的良好选择 ——二甲双胍/维格列汀单片复方制剂
2015/3/31 中国医学论坛报

     作者：北京大学第一医院高妍

     当前，我国人群面临严峻的2型糖尿病(T2DM)防治形势，这不仅表现在发病率高、病情复杂和联合用药多等方面，还存在治疗依从性差、医疗资源有限和患者教育不充分等现实问题。2014年在我国获准上市的新型口服单片复方制剂(SPC)二甲双胍/维格列汀SPC集合了经典降糖药二甲双胍和新型二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂维格列汀的优势，能够协同作用，有助于T2DM患者安全有效的血糖管理，并实现口服降糖药物(OAD)的多种获益。本文基于循证，简要分析二甲双胍/维格列汀SPC对我国T2DM管理的临床价值。

     二甲双胍、维格列汀两组分机制互补

     优化选择OAD方案，是实现T2DM患者有效、安全和简化血糖管理的有力保证。二甲双胍是T2DM治疗的经典和基础药物，其临床应用已逾半个世纪。二甲双胍的主要药理作用是改善肝脏胰岛素抵抗、减少肝脏葡萄糖输出以降低血糖。有研究显示其能增加人体内源性肠促胰素的分泌，如升高体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平等。维格列汀主要通过非竞争性抑制DPP-4酶的活性，延长和升高GLP-1的水平[Adv Ther 2009,26:138；Adv Ther 2013,30(4):337]。

     二甲双胍/维格列汀SPC的优势在于：首先，二者能够协同升高GLP-1水平，维格列汀可使体内活性GLP-1的水平升高2~4倍，二甲双胍则进一步促进内源性GLP-1的合成；其次，二者可协同调节胰岛β细胞功能，研究显示维格列汀联合二甲双胍对改善T2DM患者的β细胞功能和降低胰岛素抵抗指标较二甲双胍单药治疗更有效，其中二甲双胍可有效降低空腹血糖(FPG)，维格列汀则通过葡萄糖依赖性胰岛调节功能，兼具降低餐后血糖(PPG)的作用，从而提高糖化血红蛋白(HbA1c)达标率，而不增加低血糖风险；最后，二者可协同减轻体重，维格列汀可能促进餐后脂质代谢，增加脂肪氧化而维持能量消耗大于摄入，二甲双胍则能够延缓葡萄糖的摄取，增加外周葡萄糖的利用而减轻患者体重[Diabetes Obes Metab 2008,10:82-90；Diabetes Care 2007,30:890-895]。

     中国T2DM防治指南(2013版)推荐了T2DM的治疗路径，即在生活方式干预基础上，二甲双胍是T2DM患者的一线用药，当二甲双胍单药控制不佳(HbA1c≥7.0%)时，DPP-4抑制剂是联合用药方案的备选药物之一。因此，二甲双胍/维格列汀的联合是指南推荐的用药方案，这也是二甲双胍/维格列汀SPC应用的合理性依据之一。

     二甲双胍/维格列汀SPC有效安全

     既往随机对照试验(RCT)证据显示，二甲双胍联合维格列汀能够全面改善T2DM患者的血糖控制，效果优于联合其他OAD(Diabetes Care 2004,27:2874-80)。一项纳入107例患者的多中心、安慰剂对照Ⅱ期临床RCT探索了二甲双胍(1500~3000 mg/d)联合维格列汀(50 mg/d)治疗T2DM的有效性。在二甲双胍基础上，联合维格列汀治疗12周患者的 HbA1c进一步下降0.7%，延续随访40 周HbA1c 保持稳定，安慰剂组则显著升高；此外，二甲双胍联合维格列汀可有效降低PPG和FPG，1年HbA1c≤7.0%率高达41.7%(Adv Ther 2009,26:138-154)。另一项研究显示，对于二甲双胍单药最大剂量HbA1c仍未达标的T2DM患者，加用维格列汀可使FPG和HbA1c均呈剂量相关性下降，且耐受性良好(Diabetes Care 2007,30:890-895)。

     此外，一项纳入576例T2DM患者、随访24周延续至52周的多中心RCT证实，二甲双胍单药控制不良的T2DM加用维格列汀，降低HbA1c的作用与加用吡格列酮无显著差异，同时加用维格列汀治疗的患者体重无明显变化(Diabetes Obes Metab 2008,10:82-90)。另一项为期2年的大型多中心RCT入选2789例单用二甲双胍血糖控制不良的T2DM患者，随访1年证实加用维格列汀治疗，其平均HbA1c、FPG和HbA1c达标率也不劣于加用格列美脲组，在肥胖、HbA1c>8%和年龄≥65岁患者亚组均无显著差异；随访2年，二甲双胍联合维格列汀组仍维持长期血糖控制；在安全性方面，二甲双胍联合维格列汀组的低血糖事件较少，并且维格列汀组患者体重未增加，空腹血脂等代谢指标亦有改善(Diabetes Obes Metab 2009,11:157-166)。

     T2DM患者对OAD治疗的依从性也是影响血糖控制和并发症进展的重要因素。SPC可提供简化的用药方案，有利于提高治疗依从性。一项纳入5891例T2DM患者的欧洲多中心回顾性研究探讨了OAD依从性与血糖控制相关性的真实世界结果。研究表明，医师提高患者依从性的意愿是处方固定复方制剂(FDC)(DPP-4抑制剂联合二甲双胍)而非自由剂量组合的重要相关因素，而患者对治疗的满意度是应用FDC的显著预测因素(表)。在降糖疗效方面，DPP-4抑制剂联合二甲双胍FDC治疗组的平均HbA1c水平显著低于自由剂量治疗组；此外，医师对患者依从性的评估越高，患者的HbA1c水平越低。由此可见，更多应用FDC和更好的患者依从性与更低的HbA1c水平独立相关，DPP-4 FDC有助于改善降糖治疗质量和患者满意度，显著提升了OAD的治疗获益[Adv Ther 2012,29(1):26-40]。

     二甲双胍/维格列汀可使FPG进一步降低

     维格列汀是一种高选择性、共价结合、缓慢利用的底物酶抑制剂，非竞争性抑制DPP-4酶，无论餐后或空腹状态均可升高GLP-1水平，而且起效迅速、酶抑制作用强、持续时间长，发挥葡萄糖依赖性胰岛调节功能。因此，维格列汀不仅有效控制PPG，还可与二甲双胍协同降低FPG，同时不增加低血糖风险。

     近期发表的一项开放标签、活性药对照、交叉组设计RCT方案：即二甲双胍/维格列汀SPC(1000/50 mg，bid)或二甲双胍/西格列汀SPC(1000/50 mg，bid)对T2DM患者FPG的有效性，结果表明治疗14天，两种SPC的治疗依从性高达98%，低血糖和不良反应事件均较低；分析显示，二甲双胍/维格列汀组的FPG较基线降低幅度较二甲双胍/西格列汀组显著更大[-21.9 mg/dl对-14.5 mg/dl，P<0.02][Diabetes Metab 2014 Nov 11. pii: S1262-3636(14)00149-9]。

     表任何与FDC或OAD自由剂量组合处方相关的显著性变量——患者报告的数据

     二甲双胍维格列汀适合我国患者

     我国T2DM发病率高，且餐后血糖升高显著、二甲双胍联合维格列汀可有效降低HbA1c，协同调节FPG和PPG，不良反应少，可提高患者依从性，对HbA1c水平高、老龄、非肥胖患者均适宜，因此是适合我国患者的血糖控制方案。我国开展的多中心、开放标签、随机、平行对照设计VISION研究共纳入3084例T2DM患者，证实二甲双胍联合维格列汀治疗较二甲双胍单药加量治疗更早期、更大幅度地降低HbA1c，HbA1c达标率更高，适用于不同年龄和体重的T2DM患者，不增加低血糖、体重增加和胃肠道反应等不良事件风险(Cardiovasc Diabetol 2013,12:118)。目前，二甲双胍维格列汀SPC(1000/50，850/50 mg)已在我国获准上市，为我国T2DM患者提供了更有效、更安全、更方便的方案。

     小结二甲双胍与非竞争性DPP-4抑制剂维格列汀结合、机制互补、协同起效。国内外研究证据显示，二甲双胍/维格列汀较其他SPC能更有效促进HbA1c达标、并降低PPG，更有效降低FPG，不增加体重和低血糖风险，对老龄、和不同体重患者均适用。二甲双胍/维格列汀SPC的上市可显著提高患者的依从性和治疗满意度，是我国T2DM患者的优选方案之一。

     来自中国医学论坛报2015年3月26日C15版

    http://www.duyihua.cn
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