正确认识他汀肾保护及肾脏安全性，探讨他汀临床应用的核心价值
2015/4/2 中国医学论坛报

    

    

     中南大学湘雅二医院 赵水平

     药物临床研究的价值在于考察其在广泛人群中应用的疗效和安全性，从而指导临床实践，使患者获益。他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、抗击动脉粥样硬化、减少动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件的基石药物，早期的多项里程碑试验为他汀类药物的成功之路奠定了坚实基础，也指明了他汀类药物的研究方向，即应用不同的他汀类药物进行血脂管理是否能够尽可能减少患者的ASCVD事件？能否使特定的患者最大程度受益？他汀类药物长期治疗的安全性如何？

     近期，PLANETS(PLANETⅠ和PLANETⅡ)研究结果发表，该研究试图评价在合并或不合并糖尿病的进展性肾病患者中他汀对蛋白尿和肾功能的作用。由于该研究设计存在一定局限性，对其结果应慎重解读，该研究的临床价值也有待商榷。

     PLANETS研究目的限制其临床价值

     现已证实，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等药物具有保护肾功能、延缓肾功能不全进展的作用。然而，ACEI或ARB治疗后肾功能仍存在较大的肾功能进行性丧失的可能，很多患者会进展为终末期肾脏疾病(ESRD)。PLANETS研究设计者就基于这一思路，试图探讨他汀类药物的肾脏保护作用。而他汀类药物问世30年来，其临床应用的最大获益都是来自降低胆固醇、抗击动脉粥样硬化的作用，也以此成为防治ASCVD的基石药物，至于期望将他汀类药物作为肾脏保护药物进行探讨，无疑是舍本求末之举，其临床实际意义有限。

     另一方面，有报道某些他汀的使用与蛋白尿的发生有关，尽管不能界定为因果关系。有研究认为，他汀类药物可能是通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收，而导致蛋白尿的发生。因此，他汀所引起的尿蛋白是一种短时性类效应，延长服用的患者蛋白尿可消失。我国《他汀类药物安全性评价专家共识》指出，他汀对慢性肾脏病(CKD)患者的肾功能无不良影响，其在CKD人群中使用是安全的，且不同种类他汀在CKD患者肾功能的影响方面无差异。

     但他汀肾脏安全不等于他汀可以在CKD患者中用做肾功能保护药物。CKD不是使用他汀的禁忌证，但也应根据肾功能不全严重程度调整部分他汀的剂量。2013改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐根据随机对照研究中获益的方案进行选择，其中对于轻中度CKD患者所有他汀均无需调整剂量，但对于重度CKD(3~5期)患者阿托伐他汀不应超过20 mg、瑞舒伐他汀不应超过10 mg，而 PLANETs研究分组用到阿托伐他汀80 mg与瑞舒伐他汀40 mg不符合指南要求，因此，PLANETS研究目的限制了其最终的临床价值。

     PLANETS研究设计存在天然局限性

     PLANETS研究在设计方面的突出局限性也削弱了其结果的合理性和临床意义。

     首先，PLANETⅠ和PLANETⅡ入选的患者为正在接受ACEI和(或)ARB治疗的伴或不伴糖尿病的患者，其尿蛋白/肌酐比(UPCR)为500~5000 mg/g，为大量蛋白尿患者，预示患者肾功能损伤进行性加重，CKD发生进展。在疾病自然进展的情况下，随着时间的延长，一些混杂因素将影响UPCR较基线的变化。研究预设的统计学分析包括了治疗、地区、基线值等共变量及其混合效应分析，但并没有进行任何影响因素的校正，因而无法了解研究结果的偏倚。

     此外，需要特别指出的是，确定不同他汀类药物对肾脏的作用是有害还是有益，需要进行安慰剂对照的硬终点临床试验。然而，PLANETS研究并没有设定安慰剂对照组，因此无法判定对肾功能的影响是否来自于他汀干预，且PLANETs研究未设组间对照，因此也无法判定不同药物间对肾功能影响是否有差异；同时该研究使用的主要终点(基线到52周或末次治疗的尿蛋白/肌酐比变化)和次要终点[基线到26和52周的UPCR、尿白蛋白肌酐比(UACR)、血脂参数和估计肾小球滤过率(eGFR)变化]均为替代终点。其中，计算eGFR的肾脏病膳食改良试验(MDRD)公式并未在肾功能轻中度丧失的患者(PLANETS研究中的大部分患者)中被验证。因而，PLANETS研究结果的参考价值有限，也无法对最终结果的临床价值进行判断。

     最后，尽管PLANETS研究设置了瑞舒伐他汀10 mg、40 mg和阿托伐他汀80 mg 3个治疗组，但研究样本量的设置(PLANETⅠ和PLANETⅡ分别入选353例和237例患者，每组仅100人左右)是基于各组主要终点较基线的变化。该研究设计和效力可以进行组内作用的平均，但无足够效力评价组间差异。在进行正规设计、有足够效力的试验之前，并不能对两种他汀肾脏作用的差异下正式结论。

     高质量的循证研究已充分证实他汀肾脏安全性

     在循证医学时代，大样本、设计完善、严格实施的高质量证据往往对临床实践及指南制定产生重大影响。JUPITER研究就是他汀高质量循证证据的范例。该研究是一项多中心、随机对照的大规模临床试验，共纳入17802例LDL-C水平正常(<130 mg/dl)但高敏C反应蛋白(hsCRP)水平升高(≥2 mg/L)的健康人群，随机给予瑞舒伐他汀20 mg/d或安慰剂治疗。研究结果表明，瑞舒伐他汀可使上述患者卒中、心脏病及其他大血管事件风险大幅降低，进一步提供了他汀治疗有效减少心血管事件的证据。

     此外，JUPITER研究也给出了瑞舒伐他汀肾脏安全性的答案。该研究伴中度CKD患者亚组分析显示，瑞舒伐他汀20 mg平均随访1.9年相对于安慰剂可显著降低轻中度CKD患者心血管终点事件发生率，且安全性与安慰剂相当，证实瑞舒伐他汀可使中度CKD患者在终点事件方面显著获益；与基线时eGFR≥ 60 ml(min·1.73 m2)的受试者相比，eGFR <60 ml(min·1.73 m2)者的eGFR无明显变化，证实瑞舒伐他汀对肾功能无不良影响[图1，J Am Coll Cardiol2010,55(12):1266]。

    

     图1 中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR影响与安慰剂相当

     对于不同他汀类药物的肾功能影响，2013年发表的一项包含23项研究共涉及29147例患者的大型荟萃分析对阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的肾脏作用进行了分析，其结论为二者对eGFR具有相似的作用。其中，对7项比较瑞舒伐他汀和安慰剂的研究分析发现，瑞舒伐他汀可使eGFR的标化平均差异(SMD)较基线增加0.05(P=0.001)(图2，Int J Cardiol 2013,167:2482-89)。

    

     图2 荟萃分析显示瑞舒伐他汀治疗较安慰剂显著改善GFR

     前瞻性、随机对照、多中心、大样本量的TRACK-D研究进一步显示，对于2998例接受冠脉或外周血管介入治疗后的轻中度肾功能不全2型糖尿病患者，与对照组相比，短期应用瑞舒伐他汀10 mg组对比剂诱导的急性肾损害(CIAKI)发生率显著降低(2.3%对3.9，P=0.01)；应用瑞舒伐他汀是减少CIAKI发生的独立影响因素(P=0.03)，CKD 2期患者受益更为明显[J Am Coll Cardiol 2014 ,63(1):62-70]。

     来自中国人群的循证再次证实他汀肾脏安全性

     PLANETs研究入选的患者均为白种人，对亚裔人群的借鉴意义较小。近期，一篇基于中国台湾人群的研究共纳入5569例2型糖尿病患者，初始给予瑞舒伐他汀(n=1968)或阿托伐他汀(n=3601)治疗，比较基线eGFR与随访终点(最长2年，中位随访时间分别为210天和238天)eGFR变化，结果显示，无论是阿托伐他汀治疗还是瑞舒伐他汀治疗对2型糖尿病患者肾功能均无显著影响，两组患者eGFR均无显著改变(阿托伐他汀组：+0.1 ml/min/1.73 m2，95% CI： -0.4~0.7，P=0.62，瑞舒伐他汀组：-0.1 ml/min/1.73 m2，95% CI：-0.8~0.6，P=0.77)，且两组间对肾功能影响也无显著差异，亚组分析中无论对于不同程度CKD患者还是不同他汀剂量下两组间均无显著差异(Am JCardiol 2014年12月18日在线发表)。

     小结

     《2011年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)血脂指南》、《2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)胆固醇治疗指南》以及《2014年国际脂质学会(NLA)他汀安全性共识》等权威血脂指南和共识重点关注他汀肝脏、肌肉安全性及药物相互作用，并未提及他汀肾脏安全性，已发表的大规模降脂临床试验中，极少有特别关注肾脏安全性，表明肾脏安全性并非他汀常见不良反应。他汀是一类降脂药，用于降低LDL-C而达到抗击ASCVD的作用。近10年来虽然有许多研究者试图探索他汀的多效性，但绝大多数的研究结果都为阴性。所以，他汀极少有可能用于肾保护治疗。PLANETS研究的目的和设计存在明显的局限性，显然影响了其结果的阐述及临床价值，而设计良好的JUPITER、TRACK-D等大规模研究结果也提示，临床广泛应用的瑞舒伐他汀不仅对肾功能无不良影响，甚至能够减少肾损害的发生。

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