专家共话胃肠肿瘤规范化诊疗进展
2015/4/27 中国医学论坛报
2015年胃肠肿瘤论坛会议报道
近日，2015年胃肠肿瘤论坛在上海成功举办，会议在大会主席、中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授的主持下，来自全国各地的领域内专家学者围绕胃肠消化道肿瘤的规范化诊疗开展了一系列卓有成效的学术交流活动，内容涉及胃肠道肿瘤领域突破性进展回顾、美国临床肿瘤学会(ASCO)年会最新研究进展、胃肠肿瘤综合治疗探讨及临床经验分享等多个方面，较全面、及时、准确地反映胃肠道肿瘤的最新研究进展。秦叔逵教授在致辞中指出，本次会议是一个高水平的学术盛会，其通过同行间的切磋、分享、互动与研讨，为推动了我国胃肠肿瘤规范化诊疗研究的进步贡献了力量。
大肠癌部分
大肠癌领域50年突破性进展和启示
刘云鹏教授
中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授全面梳理了大肠癌领域近50年的突破性进展，主要表现在以下几个方面。①明确由正常肠道黏膜至息肉再到结直肠癌的分子演变过程。②明确了家族性结肠癌综合征的遗传特点。③有效的筛查可以降低结直肠癌的发病率及死亡率。③腹腔镜结肠切除术以及全肠系膜切除术可降低结直肠癌患者死亡率、提高生存率。④结直肠癌治疗药物不断推陈出新，奥沙利铂及氟尿嘧啶类药物辅助化疗延长了Ⅲ期结直肠癌患者的生存时间；而对于不可手术的晚期结直肠癌，新细胞毒药物(包括卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康)及靶向药物的出现延长了患者的生存时间。⑤分子预后模型的建立和新治疗靶点探索是未来结直肠癌领域新的发展趋势。
谈完突破性进展，刘云鹏教授列举了近两年来领域内专家学者关注的热点。①GALGB/SWOG 80405研究：对于KRAS野生型患者，化疗联合方案+贝伐珠单抗或西妥昔单抗疗效相似，均可作为一线治疗的选择。②我国学者发表的研究表明，术前肝部和区域性动脉化疗可降低结直肠癌根治术后肝转移瘤的复发率，并改善患者无疾病生存(DFS)和总生存(OS)。③另一研究表明，酪氨酸激酶抑制剂法米替尼单药可改善晚期/转移性结直肠癌患者无进展生存(PFS)。
大肠癌辅助化疗的规范化道路
顾晋教授
流行病学数据表明，我国结直肠癌发病及死亡率仍不断上升，凸显我国结直肠癌防治的严峻形势。辅助化疗是目前结直肠癌治疗的重要手段，北京大学肿瘤医院顾晋教授对大肠癌规范化的辅助化疗进行介绍。
Ⅱ期结肠癌是否需要化疗？结合当前研究及指南，顾晋教授指出，应根据患者是否具有复发高危因素如组织学低分化、神经脉管侵犯等及错配修复(MMR)基因情况，个体化决定是否化疗及化疗方案。2012年MOSAIC研究公布结果，即在5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)基础上加用奥沙利铂并不能给Ⅱ期结肠癌带来额外的生存获益。因此，目前指南对Ⅱ期结肠癌联合辅助化疗的推荐力度下降，更偏向在MMR状况指导下应用氟尿嘧啶类单药治疗。
Ⅲ期结肠癌均应接受术后辅助化疗已成共识，其中氟尿嘧啶类药是辅助化疗的重要基石。X-ACT研究表明，卡培他滨与5-FU疗效相当，安全性更好，基于此，指南将其推荐为Ⅲ期结肠癌的优选化疗单药之一。在联合化疗方面，XELOXA研究奠定了卡培他滨联合奥沙利铂方案的应用地位，使其成为美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的Ⅰ类优选联合方案。且与其他两种含奥沙利铂方案FOLFOX和FLOX方案相比，卡培他滨联合方案在安全性上更具优势。鉴于目前尚无研究证实伊立替康联合方案的生存获益，目前不推荐伊立替康用于术后辅助治疗。
对于辅助化疗的疗程，顾晋教授指出，术后辅助化疗的时间是DFS的独立影响因素，目前指南推荐8个周期，即6个月的辅助化疗是结直肠癌术后辅助化疗的标准疗程，临床医生应该加强对足疗程化疗的重视。
晚期大肠癌的全程管理
徐建明教授
张俊教授
军事医学科学院附属医院徐建明教授基于“以目标为导向的个体化治疗”分享了晚期结直肠癌的规范化治疗。对于初始可切除的患者，可直接切除病灶，也可先行新辅助化疗后再切除。对于初始不可切除患者，应先进行转化性评估，如潜在可转化，可应用高效低毒方案治疗。2015年NCCN指南推荐的转化治疗方案为XELOX、FOLFOX/FOLFIRI。对于多发转移无手术机会，且疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群应进行姑息化疗，与FOLFOX方案相比，XELOX方案在NCCN指南中具有相同的推荐等级，研究表明，XELOX与FOLFOX疗效相当，安全性和患者依从性较好，且更加经济。对于无症状晚期结直肠癌患者，一线化疗可用单药方案。卡培他滨因其良好疗效与安全性成为此类患者的良好选择。
随着医学理念的进步，对于不可手术晚期结直肠癌患者，临床治疗希望达到生存时间与生活质量的双重获益，那如何让患者以最小的代价换取最大程度的临床获益？
上海瑞金医院张俊教授指出，临床合理选择治疗模式和治疗方案是关键。在晚期结直肠癌患者3种治疗模式(持续治疗、间歇治疗和维持治疗)中，维持治疗可能是适合多数患者的一种治疗策略，多项研究均表明，经联合方案诱导治疗获益后，停用毒性较大的化疗药物，采用毒性作用小的药物进行维持治疗可使患者获益。
维持治疗的目的是缓解患者症状、提高生活质量和延长患者生存，制定方案时需考虑包括肿瘤特点、药物不良反应、操作便利性及药物效价比等多方面因素，而疗效确切、安全性良好和经济便利的药物被认为是维持治疗药物之优选。对于晚期结直肠癌的维持治疗，临床上已有化疗单药、靶向药物单药和靶向联合化疗等多种方式的尝试和探索。如表所示，口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨因疗效佳、毒性可控、口服便利、无需住院等，在维持治疗中具有独特优势。
表 不同维持治疗方案的特点
胃癌部分
胃癌领域50年突破性进展
沈琳教授
北京大学肿瘤医院沈琳教授对胃癌领域50年的突破性进展进行了系统回顾，主要表现在以下几个方面。①进一步完善了胃癌的分子分型。目前，根据胃癌基因的特点，将其分为基因稳定型、染色体不稳定型、微卫星不稳定型和EB病毒感染型。但沈琳教授指出，目前的这4类基因分型远不能体现胃癌的高度异质性。②D2根治术被确立为胃癌治疗标准术式，与D1根治术相比，可显著降低胃癌相关死亡率并提高长期生存率，而D3淋巴结清扫手术不能进一步提高患者的生存率。③辅助治疗趋向于综合治疗。术后辅助化疗相对于单纯手术可改善患者生存；对于行 D0\D1手术的患者，术后同步放化疗具有显著生存获益，且不增加毒性。④药物选择不断增加，促使了晚期胃癌化疗的进一步优化。总的来说，氟尿嘧啶类仍为晚期胃癌化疗的基石类药物，其中，以卡培他滨为基础的联合化疗方案较5-FU为基础的方案可显著提高晚期胃癌的总生存和有效率。此外，铂类和紫杉类也在晚期胃癌的化疗中占有重要地位。⑤胃癌靶向治疗有突破。目前已获批用于晚期胃癌的靶向药物包括曲妥珠单抗(一线)、ramucirumab(二线)和阿帕替尼(三线)。⑥胃癌免疫治疗初现曙光，有待未来研究进一步验证。
胃癌个体化治疗的新时代
李进教授
上海复旦大学附属肿瘤医院李进教授指出，鉴于当前胃癌化疗疗效仍具有较大改善空间，促使研究者把目光转向了靶向治疗并对其寄与厚望。但到目前为止，研究者已针对多个靶点如表皮生长因子受体(EGFR：EXPAND研究、REAL-3研究)、人类表皮生长因子受体2(HER2：ToGA研究)、针对EGFR和HER2双靶点(LOGIC研究)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR：GRANIT-1研究)、血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR:REGARD研究、RAINBOW研究)等进行了诸多探索，其中仅有ToGA研究在一线获得阳性结果。ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者可显著提高OS，尤其是对IHC 3+ 或IHC2+/FISH+的患者。令人振奋的是，在2014年ASCO年会上进行口头汇报的一项由我国学者牵头开展的Ⅲ期研究表明，对于二线化疗失败晚期胃癌患者，小分子VEGFR抑制剂阿帕替尼可显著延长OS和PFS，为晚期胃癌患者提供了一个新选择。
但胃癌靶向治疗研究的失败并没有阻止探索的脚步，HGF/MET、PD-L1/PD-1等信号通路等成为倍受关注的新突破点，结果令人期待。
胃癌新辅助化疗的机会与挑战
刘天舒教授
近年来，胃癌新辅助治疗理念不断成熟。复旦大学附属中山医院刘天舒教授介绍，EORTC40954研究证实，新辅助治疗可显著提高局部晚期胃癌或食管胃结合部腺癌患者的R0切除率。MAGIC、FNLCC/FFCD研究则表明，对于可切除胃癌患者，围术期化疗可有效缩小病灶和降低肿瘤分期，显著改善患者的PFS和OS。目前，新辅助化疗治疗胃癌已得到了指南的认可，2015年NCCN指南将围术期化疗作为局部胃癌(T2及以上，N0~N3)的Ⅰ类推荐。
任何一种治疗方法都有适合的人群，如何筛选出适合新辅助治疗的人群呢？刘天舒教授介绍，Ⅲ期(部分)和高度选择的Ⅳ期患者如主动脉旁淋巴结转移、CY1、高度选择的肝转移患者可能从新辅助治疗中得到生存获益，是胃癌新辅助治疗的重点探索人群。
精确人群的选择首先需要准确的诊断分期。目前，对于胃癌的TNM分期有包括CT、EUS、MRI、腹腔镜及PET在内的多种检测方法。但单项检查的准确率<80%，组合检查是理想的选择。术前腹腔镜探查并进行腹膜灌洗液细胞学检查是一种安全有效的分期工具。除选择合适的人群外，疗效与预后预测指标模型的建立也是重点工作，而组织学分型、肿瘤部位等预后相关因素在未来试验设计时值得分层探索。
本文原刊于2015年4月23《中国医学论坛报》B4~B5版。
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