华法林：“将错就错”的老鼠药
2015/5/21 中国医学论坛报

    

     19世纪初，美国北部草原的农民由于过度开垦和恶劣天气，已经无法种植动物饲料，于是他们便开始种植从欧洲进口的黄零陵香和四叶草。四叶草可作为小牛的青饲料。然而，不到20年间，牛群中就出现了一种新的疾病，食用四叶草的小牛经常出现致命性出血。

     1921年Schofield等报道了这个现象，他认为这种疾病并不是因为病原感染，也非营养不良，而是由于食用了长期存放的四叶草，引起凝血时间延长。他还认为如果停止食用长期存放的四叶草并给它们输注健康小牛的新鲜血液，这些病牛就可能痊愈。

     1932年KarlLink试图纯化四叶草以获得香豆素，而香豆素是黄零陵香刚采摘时香甜香气的来源，在当时是一种仅次于烟草的香料，被用于制作香草和芬香剂。1933年的一场暴风雪中，农民Ed Carlson去威斯康辛州州立农业研究所求助。但因为天太冷，州政府不办公。Carlson误认为庄严学究气氛的威斯康辛大学生物化学系的大楼就是政府农业部。在楼前有幸的遇到了Link教授。他养的牛因出血死了，而且挤出来的牛奶也混了血，但却不凝固，他还带来了100磅长期存放的四叶草。正是因此，Link教授与他的助手终于在1940年提纯并报道了这种从发霉的干草中提取的晶体状出血性药物。

     同年，Link因患结核病休养一年，当他重回实验室时，他决定用提纯的香豆素制备一种杀老鼠的毒药，并把该毒药命名为“华法林”。这个命名是和Link所在的威斯康辛大学有关。其英文是WARFARIN，意思是Wisconsin Association Research Fellowship的简称加arin。

    

     另一个故事来自于Dam在1929年报道了另一个奇怪的疾病，用提纯的固醇类喂养鸡仔就可能出现鸡仔出血症。1935年他发现可能是由于凝血素缺乏，并提出某种类似“维他命K”的固醇类可以预防出血，并于同年提纯了维生素K。因此，他与发现维生素K结构的Doisy一同获得了1943年的诺贝尔医学奖。

     1935年Quick发现了凝血酶原时间的检测方法，后又发现四叶草和鸡仔出血症都表现为凝血酶原时间延长。

     由于已批准的出血性药物结构不稳定而经常引起不良反应，Link教授在1950年向Shapiro和Meyer建议将华法林用于临床。讽刺的是，1951年他居然尝试用567mg华法林自杀，但却被Shapiro和Meyer按照其早年告诉他们的方法，把他救了回来。之后，开始在志愿者中做研究，并于1954年公布了研究结果。

     而临床医师也纷纷放弃了之前的出血性药物，爱上了老鼠毒药“华发林”。1974年Stenflo等终于揭开了华发林的作用机制，维生素K会在肝脏里转化成为环氧维生素K，之后再由“环氧化物还原酶”还原。华法林能够抑制这种在肝脏里的酵素作用，使凝血酶原失去功能，从而防止血液凝固。

     华法林的抗凝作用开始于服药后24小时内。其峰值抗凝效果在72到96小时之后。一粒华法林的效果是2-5天。它所抑制的和维生素K有关的凝血因子和PC或PS的作用时效不同：FⅡ大概60小时, FⅦ4到 6 小时, FⅨ 24 小时, FX因子48 到72 小时, PC或PS大约8-30小时。

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