十年磨砺：波生坦上市后全球临床试验荟萃
2015/5/28 中国医学论坛报
双重内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的循证医学证据
首都医科大学附属北京朝阳医院、北京呼吸疾病研究所 翟振国 中国工程院院士、中日医院、国家呼吸疾病临床研究中心 王辰
肺动脉高压(PAH)的特点是肺血管阻力进行性增加，最终导致右心衰竭和死亡。内皮素-1(ET-1)是一种强力的血管收缩因子和平滑肌细胞有丝分裂原，是PAH病理生理途径的重要靶点之一。波生坦是一种双重ET(ETA/ETB)受体拮抗剂，能够逆转ET-1收缩血管、促细胞增殖和促血管纤维化等不良作用，从而改善肺血管重构。自欧洲和美国最早批准上市以来，波生坦已在全球范围内得到广泛应用，并成为第一大类PAH的一线治疗药物。10多年来的系列循证医学研究，证实了波生坦等靶向药物对于PAH的治疗效果，靶向药物的应用使患者的预后及生存期显著改善。本文基于波生坦国内外循证医学证据，阐述其早期及长期治疗PAH的临床益处。
BREATHE等系列研究证实了波生坦在不同类型PAH患者中的治疗效果
特发性PAH患者：波生坦改善运动耐量和心功能并可良好耐受
波生坦治疗特发性PAH(IPAH)研究从我国7个省市的13家三甲医院中共纳入79例经右心导管等技术确诊的新发特发性PAH患者。治疗16周，患者6分钟步行距离(6 MWD)由基线时的(343.7±93.7)米增加至(397.5±104.4)米，心功能分级显著改善(图1)，博格(Borg)呼吸困难评分由 (3.0±1.5)降至(2.5±1.5)，肺动脉收缩压从(97.8±25.2) mmHg下降至(92.8±29.5) mmHg，并且没有患者因无法耐受的不良反应而退出。这表明波生坦能显著改善中国IPAH患者的运动耐量和心功能，并且具有良好的安全性和耐受性[中国心血管病杂志 2011,39(2):124] 。
图1 波生坦治疗前后心功能分级变化情况
先心病相关PAH患者：波生坦改善运动能力和血流动力学
BREATHE-5评估了波生坦对世界卫生组织(WHO)心功能分级(FC)Ⅲ级艾森曼格综合征患者的疗效。治疗16周后，波生坦可显著改善艾森曼格综合征患者的运动能力、心功能分级，并降低肺血管阻力和平均肺动脉压。此外，波生坦不降低患者血氧饱和度，提示药物不影响体肺循环之间的平衡(Circulation 2006,114:48)。连续观察24周时波生坦仍显示出良好效果。在BREATHE-5的亚组研究中，伴有房间隔缺损(ASD)和室间隔缺损(VSD)的艾森曼格综合征患者的运动能力、血流动力学均表现出相似程度的改善，提示间隔的缺损部位并非波生坦疗效的关键决定因素(Int J Cardiol2010;144:373)。
结缔组织病相关性PAH患者：波生坦改善临床状况及生存率
TRUST研究中WHO FC Ⅲ级的结缔组织病相关性PAH(PAH-CTD)患者接受波生坦治疗48周，27%的患者出现心功能分级改善，无临床恶化的生存率估计值为68%，总生存率为92%；在大部分患者中波生坦与临床状况改善或稳定具有相关性(Ann Rheum Dis 2008,67:1222)。
儿童PAH患者：波生坦有效性和安全性获证实
BREATHE-3研究评价了波生坦对12岁以下PAH患儿的有效性和安全性。分别给予10~20 kg、20~40 kg和>40 kg患儿31.25、62.5和125 mg波生坦1次/日治疗，4周后调整为2次/日直至12周。研究表明，患儿对波生坦治疗均良好耐受，并且肺血管阻力指数、平均肺动脉压力显著降低，心指数及右房压有改善趋势。该研究的剂量方案已被推广应用(Clin Pharmacol Ther 2003,73:372)。多中心、前瞻性、非对照FUTURE-1研究评价了波生坦对PAH患儿应用儿科制剂的疗效和安全性。研究的有效性指标包括心功能分级以及家长和临床总体临床印象量表评分。结果表明，波生坦儿科制剂的接受性和耐受性均较好，并且所有患儿均未出现肝酶升高或贫血；有效性指标改善主要在既往未接受波生坦治疗的患儿中出现(Br J Clin Pharmacol2009,68:948)。
EARLY等研究将波生坦适应证延展到不同严重程度的PAH患者
波生坦改善重度PAH患者运动能力、肺血液动力学并良好耐受
包括上述WHO FC Ⅲ级艾森曼格综合征和PAH-CTD患者，波生坦在重度PAH患者中拥有充分获益证据。美国圣迭戈医学中心实施的351研究共纳入32例WHO FC Ⅲ级PAH患者，随机给予12周波生坦或安慰剂治疗。结果显示，波生坦组6 MWD较对照组延长70米，且血液动力学、心功能分级和Borg呼吸困难指数亦有所改善(Lancet 2001,358:1119)。BREATHE-1研究进一步在213例WHO FC Ⅲ/Ⅳ级PAH患者中随机给予波生坦或安慰剂治疗。治疗16周，波生坦组6 MWD延长36米。此外，波生坦还可显著延迟至临床恶化时间，改善心室结构和功能指标，降低心功能分级和Borg呼吸困难级别，改善生存期预测参数(N Engl J Med 2002,346:896)。
PAH早期患者：波生坦治疗产生长期益处
EARLY研究将波生坦的应用扩大到WHO FC Ⅱ级的疾病早期PAH患者，为其提供了早期治疗的重要证据。该研究显示，治疗6个月，波生坦组的肺血管阻力和至临床恶化时间均显著改善。此外，安慰剂组临床恶化事件发生率为14%，波生坦组仅为3.2%。两组患者的6 MWD无显著差异，但这可能与入选患者心功能较好有关(Lancet 2008,371: 2093)。在中位暴露时间为51个月的EARLY扩展研究中，77.8%的患者在治疗终末时为WHO FC Ⅰ/Ⅱ级；4年无PAH事件生存率和总生存率分别为79.5%和84.8% (Int J Cardiol 2014,172:332)。
系列长期随访研究证实了其对PAH患者的远期疗效
在全球多个国家进行的波生坦相关系列研究提供了其在全球人群尤其是欧美人群的获益证据。351研究是在美国和法国共5个中心进行的一项小型研究，共纳入32例患者，针对其中29例患者进行的1年延长随访研究显示：波生坦耐受性良好，继续治疗者步行距离改善能够得到保持，应用波生坦的患者6 MWD增加(45±13)米，波生坦长期治疗与血流动力学参数、纽约心脏学会(NYHA)PAH功能分级改善具有相关性(Chest 2003,124:247)。BREATHE-1则是一项纳入欧洲、北美、以色列和澳大利亚的27个中心213例患者的大型双盲、随机、安慰剂对照研究。研究者对351研究和BREATHE-1研究的受试者进行了36个月随访治疗，12和24个月时的估计生存率分别达96%和89%，远高于根据美国国立卫生研究院的方程式预测的该患者人群生存率(69%和57%)(图2)，仍接受波生坦单药治疗的患者分别为85%和70%。研究证实，波生坦一线治疗可显著改善晚期PAH患者的生存率(Eur Respir J 2005,25: 1)。
图2 波生坦长期治疗生存率高于预测值
亚洲及中国系列研究积累了波生坦治疗东方PAH患者的证据和经验
波生坦于2006年在中国获批用于治疗PAH。中国患者的应用研究为波生坦治疗亚洲PAH人群积累了有价值的数据和经验。一项中国多中心研究评估了92例PAH患者中应用波生坦的有效性和安全性。治疗12和24周，患者6 MWD分别增加67.8米和92.6米；24周后心功能分级、平均肺动脉压和肺血管阻力均降低，心排血量增加。
近期报告的一项波生坦起始联合与序贯联合治疗PAH患者的开放性、观察性研究进一步显示，标准剂量波生坦口服治疗104例PAH患者，在(22.6±15.8)个月随访期间，68.1%的患者心功能分级、肺动脉平均压和右房压无明显恶化，肺动脉收缩压显著降低，射血分数和心排血量显著升高，脑利钠肽和肺血管阻力则呈降低趋势。起始联合组的1、2、3和4年生存率均高于序贯治疗组。仅1例患者因颜面部水肿明显而停用波生坦。这提示长期联合使用波生坦可使患者的心功能保持稳定，并且起始联合治疗较序贯治疗对患者预后更有益。
小结
基于大量循证性医学证据，波生坦治疗PAH的有效性和安全性已得到众多指南的认可。2009年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)PAH诊治指南、2009年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏学会(AHA)专家共识以及2013年法国尼斯世界PAH会议中的PAH诊治指南均将波生坦列为重点推荐药物。作为疗效确切且耐受性良好的PAH一线治疗药物，波生坦将在未来的PAH管理中发挥越来越重要的作用。需要提出的是，并非所有类型的PAH对靶向药物治疗有很好的治疗反应。即使对于同一种类型的PAH患者，对靶向药物的治疗反应也不尽相同。因此，需要对更多的研究数据进行归纳分析，筛选归纳出对靶向药物治疗有良好治疗反应的患者，才能更大限度地提高PAH的治疗效果，并改善预后。
本文原发于2015年5月28日《中国医学论坛报》C17版
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