维格列汀：2型糖尿病单药治疗的又一选择
2015/5/28 中国医学论坛报
老年及二甲双胍不耐受患者维格列汀单药治疗安全有效、耐受良好
中国人民解放军总医院 母义明
随着临床证据的不断积累，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂在指南中的地位逐步提高。2011年和2012年，国际糖尿病联盟(IDF)及美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)指南相继推荐DPP-4抑制剂作为T2DM的二线治疗药物；2013版中国2型糖尿病防治指南也推荐：当二甲双胍单药控制不佳时，DPP-4抑制剂是联合用药方案的备选药物之一。2015年，美国临床内分泌学会(AACE)糖尿病综合管理指南进一步推荐DPP-4抑制剂作为二甲双胍之外的一线药物选择，为DPP-4抑制剂的更广泛临床应用提供了有力支持。维格列汀是一种选择性、可逆性DPP-4抑制剂。伴随指南的推荐和证据的积累，其适应证也不断拓展。2007年首先获得欧盟批准上市，2012年，欧盟批准维格列汀单药治疗单纯饮食或运动血糖控制不佳且存在二甲双胍应用禁忌的T2DM患者。2011年8月，维格列汀在我国获批在二甲双胍作为单药治疗血糖控制不佳时与二甲双胍联合使用，2015年4月29日国家食品药品监督管理总局(CFDA)已正式批准维格列汀在中国T2DM患者中的单药适应证。
维格列汀单药治疗的疗效和安全性
大量临床研究证据表明，维格列汀在T2DM患者中疗效和安全性良好，是患者口服降糖药(OAD)联合治疗的优选药物之一。来自国内外的临床证据进一步表明，维格列汀单药治疗与其他OAD相比，不仅能够有效控制T2DM患者的血糖，而且显示了不增加体重和低血糖风险方面的优势。
维格列汀单药应用全球证据
维格列汀对于T2DM初治患者疗效非劣于二甲双胍，有效降糖兼具多种益处。研究显示，维格列汀(100 mg/d，n=526)和二甲双胍(滴定至2000 mg/d，n=254)治疗T2DM药物初治患者均可产生有临床意义的糖化血红蛋白(HbA1c)降低疗效，获益持续治疗全程(Diabet Med 2007,24:955)。另一项研究显示，维格列汀在降低HbA1c方面不劣于罗格列酮；维格列汀治疗使体重降低0.3 kg，而罗格列酮组患者体重则增加1.6 kg，同时前者在调脂方面也显示了益处(Diabetes Care 2007,30:217)。另有研究比较了维格列汀(50 mg bid)与磺脲类药物格列齐特(最高剂量320 mg/d)治疗2年的效果，维格列汀和格列齐特分别降低HbA1c 0.5%和0.6%，维格列汀对体重的影响为中性，低血糖事件很少，获益持续2年(Horm Metab Res 2009,41:905)。欧洲一项研究显示，维格列汀可显著降低初治老年T2DM患者的HbA1c(-0.64%)，作用非劣于二甲双胍(Diabetes Obes Metab 2009,11:804)。
维格列汀用于T2DM药物初治患者获益同时安全耐受性良好。一项纳入632例既往未接受药物治疗的T2DM患者的研究表明，维格列汀在不增加体重的情况下可显著降低T2DM初治患者的HbA1c水平，低血糖事件发生率极低且耐受性良好(Horm Metab Res 2007,39:218)。另一项研究也显示，不同剂量方案的维格列汀(50 mg qd、50 mg bid、100 mg qd)有效且耐受性良好，且无论一次或分次剂量(100 mg)的临床获益均相似(Diabetes Res Clin Pract 2007,76:132)。比较维格列汀和二甲双胍疗效的研究进一步显示，在治疗52周的基础上再延长52周后，尽管二甲双胍较维格列汀降低HbA1c更显著，但维格列汀和二甲双胍组不良反应(AE)发生率分别为82.2%和87.3%，其中维格列汀组胃肠道AE发生率显著低于二甲双胍组(25.0%对45.6 %，P<0.001)(Horm Metab Res 2008,40:892)。真实世界大规模观察性研究EDGE的最新数据也显示，在入组的4780 例患者中有2513例选择了包括维格列汀的OAD方案，维格列汀方案与更高的血糖达标率相关，且耐受性良好(Vasc Health Risk Manag 2015,11:149)。
维格列汀单药应用亚洲证据
在包括我国在内的一些国家，α-糖苷酶抑制剂是二甲双胍之外的另一种T2DM OAD单药治疗选择，但其也存在胃肠道不良反应等问题。日本一项研究显示，对饮食和运动治疗血糖不能完全控制的T2DM患者，维格列汀(50 mg bid)较α-糖苷酶抑制剂伏格列波糖的HbA1c、空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2h PPG)降低幅度更显著，且维格列汀组总AE发生率和胃肠道AE发生率低于伏格列波糖组(Diabetes Obes Metab 2010,12:700)。潘长玉教授牵头开展的一项头对头评价维格列汀和阿卡波糖单药治疗T2DM初治患者的研究，期望为我国患者提供另一种安全有效的单药起始治疗选择。该研究结果表明，治疗24周维格列汀组和阿卡波糖组的HbA1c降幅分别为(-1.4±0.1)%和(-1.3±0.1)%，该结果证实维格列汀的作用非劣于阿卡波糖；两治疗组FPG变化无显著差异，均不增加体重；该研究亚组分析显示，与病程相对较长的T2DM患者相比，近期诊断T2DM患者(研究入组时T2DM的确诊时间<3个月)接受维格列汀或阿卡波糖治疗后HbA1c、FPG和体重降低更为显著；此外，维格列汀或阿卡波糖治疗24周的总AE发生率分别为35%和51%，其中维格列汀组胃肠道AE发生率显著低于阿卡波糖组(12.3%对25.5%，P<0.001)(Diabet Med 2008,25：435)。
维格列汀单药治疗的优势分析
由上述研究证据可见，维格列汀单药治疗降糖效果优于安慰剂，不劣于其他OAD，且耐受性良好。维格列汀单药治疗的优势主要包括如下方面。
维格列汀的良好安全耐受性更适于老年T2DM初治患者
老年T2DM患者尤其新诊断患者以餐后血糖(PPG)升高为多见，治疗难度高、并发症危险高、对用药安全和依从性的要求也高。欧洲一项研究显示，维格列汀可显著降低初治老年T2DM患者的HbA1c(-0.64%)，作用非劣于二甲双胍；维格列汀和二甲双胍组患者体重分别减轻0.45 kg和1.25 kg，AE发生率分别为44.3%和50.3%，低血糖事件发生率分别为0%和1.2%，二甲双胍组胃肠道AE发生率显著高于维格列汀组(24.8%对15.0%，P=0.028)，其中腹泻发生率高4.4倍(Diabetes Obes Metab 2009,11:804)。一项汇总分析显示，尽管老年患者(≥65岁，n=238)基线HbA1c、FPG和体重水平低于年轻患者(<65岁，n=1231)，但维格列汀单药治疗24周后老年患者HbA1c、FPG和体重的降幅高于年轻患者(表)；同时，老年患者服用维格列汀后低血糖事件率(0.8%)低，AE发生率较服用其他活性药更低(63.6%对68.1%)(Diabetes Care 2007,30:3017)。日本另一项汇总分析显示，老年T2DM患者(年龄≥75岁)应用以后的HbA1c和FPG较基线显著降低，疗效与年轻患者相似；维格列汀单药治疗HbA1c≤7%达标率高达51.6%；该分析也提示，维格列汀对老年患者的体重减轻获益或大于年轻患者(Diabetes Obes Metab 2011,13:55)。基于上述证据，我国《2013年版老年糖尿病诊疗措施专家共识》明确建议：DPP-4抑制剂主要降低PPG，低血糖风险很小，耐受性和安全性比较好，不增加体重，对于老年患者有较多获益(A)。
表 维格列汀单药治疗老年患者HbA1c、FPG和体重的降幅高于年轻患者
维格列汀或为二甲双胍不耐受或禁忌证患者的OAD选择
尽管二甲双胍是大多数T2DM患者起始治疗的经典选择，但对于部分因胃肠道不良反应(腹泻和恶心)不能耐受二甲双胍或存在二甲双胍应用禁忌证的患者，例如，美国一项调查数据显示，约17%起始二甲双胍单药治疗的患者在6个月内停药(Curr Med Res Opin 2010,26:2127)。基于上述大量国内外证据，维格列汀疗效良好且安全耐受，可作为二甲双胍不耐受或禁忌患者的治疗选择。此外，维格列汀可应用于T2DM合并中重度肾功能不全患者，其安全性与安慰剂相似(Diabetes Obes Metab 2011,13:947)。维格列汀单药治疗老年T2DM的研究也证实，维格列汀治疗不增加轻度肾功能不全患者的不良事件(Diabetes Care 2007,30:3017)。
小结
循证证据不断提升了DPP-4抑制剂对T2DM患者的治疗地位，也扩大了DPP-4抑制剂的适应证和应用范围。DPP-4抑制剂维格列汀不仅可与二甲双胍联合强化降糖实现进一步获益，还可以单独应用于T2DM的治疗以实现安全血糖达标，同时不增加患者体重、长期治疗低血糖风险低、安全性良好、用药方案简便，老年T2DM患者的耐受性良好，轻度高血糖和糖尿病前期患者应用可实现安全控糖并延缓β细胞功能损害进程，可作为二甲双胍不耐受或禁忌证患者的OAD选择。针对我国T2DM患者PPG高的特点，维格列汀可在兼顾FPG的同时，能够有效促进PPG达标并改善β细胞功能，单药治疗在我国T2DM患者中显示了良好的有效性和依从性，是适合我国患者的OAD新选择。
本文原发于2015年5月28日《中国医学论坛报》C8版
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