跨界，新知，开启“D”时代—活性维生素D相关进展巅峰对话
2015/6/8 中国医学论坛报
4月24日-26日，第六届活性维生素D高峰论坛在上海成功举行，北京协和医院徐苓教授、中南大学湘雅二医院廖二元教授、北京协和医院曾小峰教授担任大会主席，三位主席强调，维生素D与人体多个系统密不可分，随着社会的发展和进步，维生素D在维持人类健康、预防疾病中的重要作用得到日益关注。当前维生素D已经成为自身免疫性疾病非常重要的辅助治疗措施，已证明可改善患者预后。此次论坛共汇聚了风湿病、肾病等多个领域近300位专家，在哈尔滨医科大学附属第一医院张志毅教授；第二军医大学附属长征医院徐沪济教授；上海交通大学附属第六人民医院章振林教授、汪年松教授；中国人民解放军成都军区总医院金小岚教授教授；南京大学医学院附属鼓楼医院林华教授等专家的主持下，与会专家围绕骨质疏松领域的最新热点和活性维生素D的临床应用价值等问题展开了深入探讨。现将主要内容报道，以飨读者。
徐苓教授
廖二元教授
曾小峰教授
维生素D状态和骨质疏松防治
朱汉民教授
复旦大学附属华东医院朱汉民教授在报告伊始即强调，如何界定维生素D“正常”与“适宜”状态的参考值，为骨质疏松防治提供有利依据，仍是当前争议的焦点。早期共识推荐血清25羟化维生素D[25(OH)D]评价体内维生素D水平，但对于血清25(OH)D的正常水平尚未达成共识，这主要是因为来源于正常健康人群的测定值并不完全适合骨质疏松人群。朱教授开展的上海地区人群维生素D状态调查显示，结合上海地区人群总体健康水平，维生素D“适宜"状态测定值宜采用20～30 ng/ml，低维生素D状态测定值宜采用15 ng/ml。
关于各类维生素D在骨质疏松防治中的定位，朱教授强调到，在多数情况下，普通维生素D只是一种营养素，也可称之为骨骼器官的重要营养素，营养状态良好将有利于机体的总体健康。而骨质疏松症并非一种维生素D缺乏性疾病，因此普通维生素D不是骨质疏松的治疗药物。相对而言，活性维生素D对靶器官的作用更直接，对于老年人及绝经后妇女等高危人群，更需强调活性维生素D在骨质疏松症防治中的重要性。目前常用的活性维生素D有阿尔法骨化醇和骨化三醇。有研究显示，阿法骨化醇代谢产生的血浆内活性维生素D水平更加稳定。与骨化三醇相比，服用阿法骨化醇后的血浆活性维生素D 水平无明显的波峰和波谷，较少引起高钙血症和高尿钙，尤其适合老年人及肾功能不良患者。
肌肉和骨骼：未来骨质疏松防治新靶点
夏维波教授
谢忠建教授
北京协和医院夏维波教授报告指出，肌肉和骨骼是人体最大的组织器官。随着年龄的增加，人类的骨骼和肌肉表现为同时衰弱，且骨质疏松症和肌少症总是如影随形相伴相生的两类疾病。由这些生理特点我们推测，人体的肌肉和骨骼可能受到某些调节因子的共同调节，是否将骨骼和肌肉作为一个整体的靶点单元进行骨质疏松的防治呢？在这方面，活性维生素D具有骨骼和肌肉双重作用的优势，在增加骨密度的同时，还可提高肌力，或可成为未来骨质疏松防治的新方向。
维生素D缺乏还可通过影响肌肉功能，增加跌倒和骨折风险。维生素D通过维生素D受体(VDR)起作用。动物实验显示，骨骼肌细胞VDR的表达随年龄增加而减少，而1，25(OH)2D 可增加骨骼肌细胞VDR的表达。但是，与青年人相比，老年人体内VDR水平下降，合成活性维生素D的能力也有所下降。因此，老年人群可能需要更高水平的25(OH)D 和1，25(OH)2D。中南大学湘雅二医院谢忠建教授分析指出，普通维生素D可将25(OH)D水平维持在正常范围，但若老年患者存有肾功能不全，体内1α-羟化酶水平偏低，同样会使1，25(OH)2D合成减少，最终导致肌无力和跌倒。而直接加用活性维生素D或其衍生物能进一步获益。研究表明，阿法骨化醇可增强肌力和肌功能，改善平衡能力，显著降低老年患者的跌倒风险。与骨化三醇相比，阿法骨化醇在体内形成的1，25(OH)D浓度相对稳定，高血钙风险也更低。因此，在治疗原发性骨质疏松时，为避免高血钙和高尿钙发生，阿法骨化醇可与小剂量钙剂同服，但不建议骨化三醇与钙剂同服。
全程管理CKD：活性维生素D的多种疗效
陈晓农教授
慢性肾病(CKD)已成为当前全球性的公共健康问题。在我国，有多达 1.2亿CKD患者，即每10人中就有1例CKD。罹患CKD导致患者的心血管事件风险增加5~10倍。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晓农教授指出，从 2002年肾脏病临床实践指南(NKF-K/DOQI)到 2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床实践指南，CKD的诊治模式历经了从终末期肾病到CKD全程管理的发展，其干预策略亦愈来愈重视对CKD慢性化过程的防治。积极治疗肾病相关的钙磷代谢紊乱和肾性骨病是控制CKD并发症的重要措施之一。
CKD的治疗包括3大方面：对于原发病或可逆性因素的基本治疗；减缓病情进程的措施，如对高血压、蛋白尿等的控制；对于并发症的控制，如心血管并发症、肾性贫血、纠正水盐电解质平衡、钙磷代谢紊乱和肾性骨病等的控制。上述治疗措施可明显缓解CKD的慢性化进程，有时甚至可终止或逆转病程进展，使CKD从既往的安慰性治疗真正转入实效性阶段。
在CKD病程早期，甲状旁腺激素(PTH)尚未升高前，患者体内的活性维生素D已开始减少；而维生素D缺乏是导致CKD患者透析或死亡的重要危险因素。活性维生素D及其类似物具有抗炎、抗增殖、抑制肾素基因表达、保护足细胞等多重肾脏保护作用。体内研究表明，活性维生素D可抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β等炎性因子的释放。基础研究显示，维生素D可抑制系膜细胞增殖、抑制肾间质纤维细胞增殖、减少足细胞丢失。多项临床研究证实了活性维生素D阿法骨化醇的肾脏保护作用。对血液透析患者主动脉弓钙化情况的观察性研究显示，阿法骨化醇可有效阻止CKD患者的血管钙化。临床研究显示，阿法骨化醇可减少CKD患者的蛋白尿，可较安慰剂显著改善CKD患者的骨密度(BMD)，降低CKD患者的全段甲状旁腺激素(iPTH)水平。
CKD继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的早期干预
左力教授
血钙、磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)代谢异常随慢性肾病(CKD)进展不断加重，SHPT的患病率也随之不断攀升。数据显示，81.13%的CKD患者有不同程度SPHT。SHPT在临床上主要表现为骨破坏、肾性骨病、贫血、神经系统损害、严重皮肤瘙痒、心血管损害等。SHPT使CKD疾病加速进展，并显著恶化3~5期非透析CKD患者的长期预后。研究显示，甲状旁腺激素(PTH)水平的增高与患者死亡风险和骨折发生风险增加显著相关。但2012年数据显示，我国CKD患者钙磷、PTH达标率偏低，与国际差距较大。
北京大学人民医院左力教授指出，维生素D缺乏是3~4期CKD患者PTH升高的潜在原因。研究显示，尽管CKD 患者的SHPT多始于3期，但其维生素D水平早在CKD 2期时已显著降至正常范围下限，并于CKD 3~4期时持续降至极低水平。在CKD病程早期，SHPT随维生素D的降低而反应性地升高。因此对SHPT进行早期检测和干预至关重要。
国内外多部CKD-SHPT指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用活性维生素D及其类似物控制异常iPTH水平提出了具体建议。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议，若通过饮食控制磷摄入仍不能有效降低CKD患者PTH时，可应用活性维生素D或其类似物预防或改善骨病；对于血iPTH持续升高的CKD 5期透析或非透析透析患者，可应用活性维生素D或其类似物抑制过高的PTH。《活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的中国专家共识》推荐，血浆iPTH超过相应目标范围(CKD 3期>70 pg/ml，CKD 4期>110 pg/ml，CKD 5期或透析>300 pg/ml)的CKD患者，给予活性维生素 D制剂治疗；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。
活性维生素D类似物阿法骨化醇能够增加钙吸收、提高骨量、增加骨密度、提高肌力，并且无需经肾脏代谢，仅一步活化即可发挥生物学作用，因此更适合肾病患者。研究显示，阿法骨化醇维持治疗可使SHPT患者的iPTH长期达标，其1.0 μg/d治疗组的达标率高达83.3%，且没有受试者发生高钙血症或高磷血症。荟萃分析显示，阿法骨化醇冲击治疗可使SHPT患者iPTH显著降低。随机对照研究表明，阿法骨化醇(0.254~0.754 μg/d)治疗18个月，有利于透析前患者的骨量保存。乔根森(J?rgensen)等研究显示，阿法骨化醇(2.8 μg/w 增至3.5 μg/w)能降低CKD 4~5期患者24 h蛋白尿8%~12%。观察性研究显示，阿法骨化醇还能有效阻止血液透析患者的血管钙化(P=0.0371)。为期5年的队列研究提示，使用阿法骨化醇(平均剂量5.2 μg/w)，能显著降低血液透析患者的全因死亡率(P=0.0040)和心血管疾病死亡率(P=0.0416)。
基于这些有益证据，国内外多项指南和共识一致推荐阿法骨化醇小剂量维持疗法用于轻度SHPT 患者或中重度患者维持阶段的治疗；大剂量冲击治疗用于中重度SHPT患者。
活性维生素D助力GIOP治疗
何岚教授
风湿免疫性疾病患者是继发性骨质疏松症的高危人群，其骨折风险显著增加。一方面，风湿病本身持续的炎症反应会导致骨强度下降；另一方面，接受大剂量糖皮质激素治疗也会导致骨量快速流失。西安交通大学第一附属医院何岚教授强调，糖皮质激素广泛用于系统性红斑狼疮、系统性血管炎和类风湿关节炎等风湿病的治疗。糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)显著增加患者髋部和脊柱骨折的风险。GIOP形成机制主要包括糖皮质激素直接抑制成骨细胞增殖，并促进破骨细胞的骨吸收；抑制了小肠对钙、磷的吸收，增加尿钙排泄，造成血钙下降，导致继发PTH释放增加；降低内源性促性腺激素水平并抑制肾上腺雄激素的合成，引起雌激素和睾酮合成减少，导致骨吸收增加。
但是当前，GIOP仍是一个被低估的健康问题，长期糖皮质激素治疗者的骨折风险高达30%~50%，这些患者中仅有30%~40%接受了骨密度(BMD)检测和钙+维生素D的治疗，仅5%的高风险人群接受了抗骨质疏松治疗。
2010年美国风湿病学会(ACR)GIOP防治指南提出GIOP的评估时机要前移，任何剂量糖皮质激素使用3个月或预期使用3个月，即要考虑GIOP风险。指南同时强调钙和维生素D的基础治疗地位，对于接受任何剂量或疗程(无需>3个月)糖皮质激素治疗的患者，均推荐补充钙(1200~1500 mg/d)和维生素D(证据水平A)。活性维生素D可以通过多重机制全方位防治风湿病所致继发性骨质疏松。
风湿性疾病继发骨质疏松症的防治策略
王国春教授
数据显示，与健康人群相比，风湿性疾病患者的骨折风险显著增加，其中，类风湿性关节炎患者的骨折风险增加51%，系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎患者的骨折风险甚至增加5倍和6倍。骨质疏松性骨折危害严重，尤其是髋部骨折的患者，有较高比例发生死亡、永久残疾或生活不能自理。但是，风湿性疾病继发性骨质疏松的临床管理现状却不容乐观。调查显示，仅42.6%的医生建议长期使用大剂量激素的年轻女性在激素使用前检查BMD；仅35.6%的医生认识到单用钙剂不能够预防激素所致的骨量丢失；仅5.9%的医生认识到降钙素不能降低GIOP的骨折风险。
重视和加强风湿性疾病继发骨质疏松症的防治，对风湿病患者而言非常重要。中日友好医院王国春教授建议，充分的免疫抑制治疗能够预防局部和全身骨质流失，因此对风湿病进行理想的病情控制是预防骨质疏松的第一步；此外，健康的生活方式也很重要，风湿病患者需要摄入充足的钙，保持维生素D水平，预防跌倒，防止活动受限；最后要积极防治GIOP，无论糖皮质激素使用剂量及时间，应给予合理的药物干预。
活性维生素D是风湿性疾病继发骨质疏松症的基础用药，其生理作用全面，不仅可以促进肠道钙吸收，促进成骨细胞分化成熟，刺激成骨细胞分泌骨保护素，抑制甲状旁腺激素的生成，还可以改善肌肉功能，正向调节免疫系统。临床研究显示，阿法骨化醇具有骨骼和肌肉双重作用。与普通维生素D相比，阿法骨化醇能显著降低血清PTH水平(P<0.002)，显著降低骨吸收指标——尿Ⅰ型胶原氨基末端肽(NTX)水平(P<0.01)，并显著提高患者下肢肌力。此外，与普通维生素D相比，阿法骨化醇能显著降低血清TNF-α水平(P<0.05)，并显著改善患者的关节疼痛评分，对疼痛的改善可能与TNF-α降低和肌肉功能增强相关。与安慰剂相比，阿法骨化醇显著降低老年患者跌倒风险71%。随机对照研究显示，阿法骨化醇联合钙剂显著降低GIOP患者的新发骨折风险，包括3年内至少1次新发椎体骨折风险(P=0.005)和3年内至少1次任一类型骨折风险(P=0.001)。安全性方面，评估了老年人使用维生素D及其类似物的高钙血症风险的荟萃分析表明，与维生素D、维生素D+钙剂或骨化三醇相比，使用阿法骨化醇的患者更少发生高钙血症。
小结
会议最后，青年医生分享了活性维生素D治疗骨质疏松的临床病例，现场气氛热烈。廖二元教授在会议总结中指出，如今，由于空气严重污染、户外活动减少、光照不充分等原因，现代人普遍存在维生素D缺乏。在治疗上，普通维生素D不等同于活性维生素D，前者是一种营养素，仅用于骨质疏松的预防，后者才是骨质疏松的有效治疗药物。骨质疏松的临床检测可以只测定血25(OH)D水平。但无论是否伴有25(OH)D水平降低，均可给予患者普通维生素D加以预防。而活性维生素D则更适用于老年人、肌少症、跌倒风险高的骨质疏松高危人群。临床上，90%的骨质疏松患者并非由单一因素所引起，因此，同时给予普通维生素D和活性维生素D也是合理的治疗策略。
交流是缔造学术创新的阶梯，由昆明贝克诺顿制药有限公司主办的活性维生素D高峰论坛在6年间努力致力于促进我国的临床骨质疏松防治，为医生和学者们搭建高水平的交流平台。 骨质疏松症已成为严重危害人类健康的常见疾病，应尽早起始积极干预，改善患者预后。活性维生素D具有骨骼、肌肉双重作用，不仅有助于保障骨骼健康，还能使机体各系统多方受益，其广泛的临床应用必将开启医学治疗新时代，造福更多患者。
本文原发于2015年5月28日《中国医学论坛报》A14~15版。
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