降低ASCVD风险，强化他汀剂量还是强化LDL-C降幅?
2015/6/16 中国医学论坛报
中南大学湘雅二医院 赵水平
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的共同病理基础是动脉粥样硬化(AS)。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是ASCVD最重要的危险因素。大量临床研究证据证实，他汀类药物是降低ASCVD风险最有效的药物之一。国内外多项指南/共识权威也一致推荐他汀作为首选降脂药物。然而，在临床工作中我们是否思考过这样一个问题，即强化他汀类药物剂量和强化LDL-C降幅到底哪个更重要，哪种措施能为ASCVD患者带来更多获益呢？
他汀证据：支持强化降低LDL-C获益
我们不妨从循证中探根溯源，寻找答案。
TNT随机、对照研究共纳入10001例35~75岁、LDL-C<3.4 mmol/L(130 mg/dl)、具有临床证据的稳定性冠心病患者，中位随访时间4.9年，主要评价将LDL-C降低<2.6 mmol/L(100 mg/dl)对稳定性冠心病患者的有效性和安全性。受试者分为强化降脂(阿托伐他汀80 mg)和常规降脂(阿托伐他汀10 mg)组，结果显示强化降脂可进一步降低LDL-C 24%，可进一步减少心血管事件危险。
PROVE IT-TIMI 22研究旨在比较普伐他汀40 mg将LDL-C降至2.59 mmol/L(100 mg/dl)与阿托伐他汀80 mg将LDL-C降至1.81 mmol/L(70 mg/dl)的疗效。共纳入4162例年龄≥18岁、既往10天因急性冠脉综合征(ACS)住院、病情稳定的患者，平均随访24个月结果证实，阿托伐他汀80 mg/d较普伐他汀40 mg/d进一步降低LDL-C达31%，从而显著降低主要心血管事件风险。
可见，强化降低LDL-C是减少ASCVD风险的关键所在。IDEAL研究结论同样从另外一方面证实了这一点。该研究结果表明，阿托伐他汀 80 mg/d较辛伐他汀20 mg/d的主要终点事件(冠心病死亡、非致死性心梗或心脏骤停后复苏)有下降趋势，但并未达到统计学差异，研究者分析指出，这可能与两项研究的入组人群、LDL-C降低幅度以及主要终点的设置不同有关。
胆固醇治疗试验协作组(CTT)开展的一项纳入14项他汀随机对照研究、90056例受试者的荟萃分析证实：LDL-C每降低1 mmol/L，心血管风险显著降低23%，且随LDL-C水平进一步降低心血管风险进一步降低(图1)。
图1 LDL-C降低幅度与心血管风险的相关性
经典他汀研究证实进一步降低LDL-C可进一步降低心血管事件，强化他汀剂量可进一步降低LDL-C但同时不良反应也随之增加：TNT研究和PROVE IT-TIMI 22研究中，他汀剂量的增加即带来了转氨酶升高等不良反应的增加。
非他汀证据：验证降低LDL-C获益
除他汀类药物研究外，针对其他降脂策略如外科手术、胆固醇吸收抑制剂等研究进一步证实降低LDL-C是心血管获益的基石。
POSCH随机、对照研究共入选首次心梗(入组前6~60个月，经心电描记和心肌酶变化证实)后存活、LDL-C≥140 mg/dl的患者838例，评估部分回肠旁路术治疗(n=421)较单纯接受生活方式干预(n=417)是否可影响患者的预后。平均随访9.7年结果表明，手术治疗组较对照组可显著降低LDL-C达37.7%，手术治疗组确诊的非致死性心梗和冠心病所致死亡组成的复合终点事件率较对照组降低35%，证实即使采取有创手段大幅降低LDL-C，也可实现患者预后的显著改善。
另一项随机、对照IMPROVE-IT研究纳入了18144例发生ACS 10天以内的患者，随机接受辛伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40 mg/d 联合依折麦布10 mg/d治疗，主要复合终点包括心血管死亡、非致死性心梗、卒中、因不稳定性心绞痛再次住院和冠状动脉血运重建。结果显示，辛伐他汀联合依折麦布组较辛伐他汀组可进一步降低LDL-C达16.7 mg/dl(P<0.001)，主要复合终点事件发生率显著降低。IMPROVE-IT研究结果再一次佐证CTT荟萃分析结果(图2)。
图2 IMPROVE-IT研究结果再一次佐证CTT荟萃分析结果
上述非他汀证据再次验证了降低LDL-C是心血管获益的根本，即无论采用何种方式，只要降低LDL-C达一定幅度，均可显著降低心血管事件。
指南建议：应用他汀强化降低LDL-C
基于降低LDL-C对于降低ASCVD风险的重要性，包括2011欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)血脂异常治疗指南、2013美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)胆固醇治疗指南、2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议和2014中国胆固醇教育计划(CCEP)血脂异常防治专家建议在内的权威指南/专家共识一致推荐，降低LDL-C是降低ASCVD风险的基石。尽管国内外的推荐方式有所不同，但核心理念基本一致，即强化降低LDL-C被一致推荐，他汀是首选降脂药物，合适的LDL-C目标为<1.8 mmol/L(70 mg/dl)或降幅≥50%。
2014我国CCEP血脂异常防治专家建议具体对不同LDL-C降幅所需他汀类药物及其剂量进行了推荐，其中瑞舒伐他汀5 mg、10 mg和20 mg可分别较大幅度降低LDL-C达41%、47%和55%，可满足不同程度的降脂治疗需求。而一项对135箱随机对照研究进行荟萃分析(Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013,6:390)，纳入246955例患者，转氨酶升高方面头对头比较结果显示，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀肝脏转氨酶升高风险更低(风险比0.45，95%可信区间：0.28~0.73)。证实了瑞舒伐他汀在这方面的安全性。
荷兰一项研究(Curr Med Res Opin 2009,25:2621)纳入2000年1月至2005 年9月间所有他汀类药物使用者76147例，随访直至发生第一次心血管事件、停止使用初始他汀类药物或失访，以评价真实世界中不同他汀类药物的心血管获益。结果显示，瑞舒伐他汀(平均剂量11 mg)较其他他汀能进一步降低心血管事件发生率达28%(图3)。结果提示，他汀治疗能够达到的降低心血管事件获益与胆固醇降幅相关，每一他汀队列的基线LDL-C水平均为4.3 mmol/L，其中瑞舒伐他汀LDL-C降幅最大(达48%)，然后依次为阿托伐他汀(42%)、辛伐他汀(39%)和普伐他汀(32%)。
图3 瑞舒伐他汀更多降低心血管事件
在认识到他汀治疗在ASCVD防治中发挥越来越重要作用的同时，我们还应当回归降脂治疗的本质，即减少心血管事件的能力取决于降低LDL-C的效能。大量他汀类和非他汀类药物的研究证据显示，降低LDL-C是心血管获益的基石，且随LDL-C水平进一步降低心血管风险进一步降低。他汀类药物是基于循证、指南首肯的最有效降低LDL-C药物，优选强效他汀提高LDL-C降幅，较单纯强化他汀治疗剂量更为重要，不仅能够有效降低心血管事件和治疗成本，还能减少增加他汀剂量导致的不良反应。真实世界研究中，瑞舒伐他汀更有效降低LDL-C，显著提高LDL-C达标率、更多降低心血管事件。
本文发表于《中国医学论坛报》6月18日A16
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