聚集ICAS：中美巅峰对话 ——“中国脑卒中防控先锋项目”先锋Ⅱ期学术峰会活动撷粹
2015/7/1 中国医学论坛报
2015年6月25日，在中国卒中学会第一届学术年会暨天坛国际脑血管病会议召开前夕，“中国脑卒中防控先锋项目”先锋Ⅱ期学术峰会——“聚集ICAS：中美巅峰对话”在北京举行。大会主席上海交通大学附属仁济医院李焰生教授介绍，中国脑卒中防控先锋项目是由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头、吴阶平医学基金会组织发起的持续且系列的高端学术平台，每季度组织开展一场学术盛宴，邀请国内外专家学者定期聚首、交锋、共鸣，2015年度主题为“聚焦ICAS”，围绕颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)这一我国脑卒中最重要病因的相关学术进展进行高水平的学术交流与互动，以提高我国脑卒中防治水平。本期活动特邀美国德州大学休斯顿医学院神经科副教授巴雷托(Andrew D. Barreto)、美国伊利诺斯州碧城OSF卒中网主任、INI综合卒中中心主任王教授(David Wang)及我国首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授、暨南大学附属第一医院徐安定教授分别就缺血性卒中的美国临床实践与亚洲/中国人群ICAS特点和研究进展进行了精彩报告。随后在李焰生教授和首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授的共同主持下，中美两国专家针对临床实践中的具体问题进行了巅峰对话，双方深入交流了各自的临床实践经验，使在场医生获得较大启发。现整理活动部分内容与读者共享。
大会主席：李焰生教授
他汀类药物在急性卒中患者治疗中的地位
Andrew D.Barreto教授
Andrew D.Barreto教授报告指出，目前的动物实验结果显示，全身性炎症与缺血性脑损伤和卒中结局存在相关性。急性脑卒中潜在的治疗靶点为：调节免疫系统、短暂性脑缺血损伤后2天开始他汀治疗、减少梗死面积、改善运动功能等。在此基础上，人体试验则回答了以下问题：卒中前、卒中急性期、卒中后应用他汀是否有益？
2013年发表在《Stroke》杂志上的荟萃分析显示，卒中发作后立即起始他汀治疗可改善患者预后。
卒中前应用他汀
对观察性研究的荟萃分析结果显示，卒中前应用他汀患者90天mRS评分为0～2患者比例增高(OR 1.41，1.29-1.56，P<0.001)，死亡率显著降低(OR0.71，0.62-0.82，P<0.001)。对随机对照研究的荟萃分析结果显示，卒中前应用他汀患者90天mRS评分为0～2患者比例增高(OR 1.5，1.0-2.24，P =0.05)，死亡率未显著降低。
急性期他汀治疗
对观察性研究的荟萃分析结果显示，90天mRS评分为0～2患者比例增高(OR 1.84，1.37-2.48，P<0.001)，死亡率显著降低(OR 0.29，0.19-0.45，P<0.001 )。
THRaST研究纳入2072例经静脉溶栓治疗的卒中患者(未应用和应用他汀治疗的患者分别为1170例和839例)，评估了卒中急性期静脉溶栓后(<24小时、24~48小时或48~72小时)应用他汀治疗对患者预后的影响。研究结果显示，急性期卒中患者溶栓后使用他汀不增加出血风险，对短期或长期结局都具有一定的益处，尤其是发病后24小时内启动他汀治疗的患者获益更显著。
而中国和美国急性缺血性卒中指南也强调，缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可以继续使用他汀治疗；急性期卒中复发的风险很高，卒中后应尽早开始二级预防，包括：降压、降脂和抗血小板治疗。
颅内血管狭窄在美国：所知，所行
David Wang教授
ICAS每年导致50000 例脑卒中，造成社会及个人很大的经济负担。David Wang教授分析指出，鉴于SAMMPRIS等研究结果显示，与支架治疗相比，药物治疗在改善ICAS患者预后及安全性方面更优，而颅内动脉搭桥术的有效性也未被明确证实。
SAMMPRIS研究纳入发病30天内的非致残性缺血性卒中且存在颅内大动脉严重狭窄70%~99%的患者。结果显示，与支架组相比，药物治疗组30天及1年、3年卒中发病率和死亡率等终点事件发生率显著降低，证实了积极药物治疗对于预防卒中事件的重要性。积极的药物治疗包括：双联抗血小板治疗(90天)、强化降低LDL-C<70 mg/dl(瑞舒伐他汀20 mg起始)、控制血压(目标收缩压<140 mmHg)和生活方式改善。另外一项VISSIT研究同样得出一致的结论，药物治疗组优于支架组治疗。
发表于《J Stroke CerebrovascDis》的一项研究进一步给临床如何开展早期积极的药物治疗带来了启示。该研究前瞻性纳入22例未能入组SAMMPRIS研究的症状性ICAS 50%~99%患者，给予积极药物治疗，包括双联抗血小板至少3个月、他汀治疗目标LDL-C<70 mg/dl、降压、戒烟、减重目标BMI<25 kg/m2。结果表明，早期积极药物治疗可有效预防再发血管事件。
David Wang教授指出ICAS研究的未来应该把注意力再次转向斑块。研究发现动脉粥样硬化斑块进展或逆转与患者临床事件显著相关，干预斑块及斑块进展有助评估缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者的治疗方案和改进二级预防的成本-效益。目前已有足够的研究证实，强化控制血脂可以防止斑块进展。SPENCE研究表明强化药物治疗干预动脉斑块要比只是控制风险因素可以明显看到斑块进展得到控制，微栓子减少。SAMMPRIS研究同样启示我们，早期稳定易损斑块可能是降低事件的重要机制。而尽早强化LDL-C达标并坚持长期的他汀治疗是延缓/逆转斑块进展的有效措施。一项在18-75岁、颈动脉狭窄16%~69%、无症状的颈动脉粥样硬化、LDL-C≥100mg/dl且≤250 mg/dl中国患者中开展的高分辨核磁共振成像(MRI) REACH研究，结果显示他汀治疗3个月后斑块脂核(LRNC)体积和百分比均有显著缩小，随访1~2年效果持续存在。进一步分析发现，使用瑞舒伐他汀11mg/d平均治疗剂量，治疗3个月可使LDL-C水平降低47%，HDL-C升高10%。
综上所述，对于动脉粥样硬化狭窄的治疗，药物干预是行之有效的策略，特别是在降低LDL-C和改善斑块状况方面。应强调多危险因素的综合干预，包括戒烟、控制体重、降压及强化他汀治疗(如使用瑞舒伐他汀20mg，降低LDL-C<70 mg/dl)等可使患者更多获益。此外，改善患者治疗依从性是提高有效性的前提。
亚洲/中国人群ICAS特点及预后
徐安定教授
徐安定教授在报告中总结了亚洲尤其是中国缺血性卒中患者合并ICAS患者的流行病学及预后特点。研究显示，中国、韩国、泰国、南亚等亚洲国家的卒中患者合并ICAS比例达33%~56%，远高于美国白人、黑人及西班牙裔的1%~11%。另一方面，CICAS研究显示，急性颅内缺血合并ICAS患者较不合并ICAS患者伴高血压、既往卒中、糖尿病、卒中家族史等危险因素的比例更高，同时前者病情更重，住院时间更长，68.2%的患者血管狭窄度超过70%。
徐教授指出，ICAS本身可以逆转，也可进展或稳定。在逆转或稳定ICAS病变进展方面，有一些小样本、单中心研究证据。韩国TOSS Ⅰ研究显示，在阿司匹林基础上，西洛他唑较安慰剂能够降低病变的进展。我国台湾研究在40例卒中合并ICAS患者中的结果也显示，6个月的强化他汀治疗能够改变ICAS的进程，58%的患者病变逆转，仅2%的患者病变进展。在临床预后方面，狭窄度>50%的症状性ICAS患者是早期恶化、早期复发或远期复发及其他大血管事件乃至死亡的高危人群。狭窄度为50%~99%的症状性ICAS患者第1年卒中复发或其他大血管事件的发生率约为12%。WASID研究中，狭窄度为70%~99%的高危症状性ICAS患者1年复发率为高达23%，而SAMMPRIS研究中类似的入组人群接受包括3个月双联抗血小板治疗、强化他汀治疗降低LDL-C<70mg/dl(瑞舒伐他汀20mg起始)及降压治疗的患者1年复发率降至12%。同样，我国CICAS研究也显示，急性缺血性卒中1年复发率与ICAS程度相关，狭窄程度越重或闭塞，患者1年卒中复发率越高。同时，ICAS患者的合并危险因素也是影响1年复发的关键，随着患者合并危险因素的增多，卒中复发风险亦显著增加。
因此，强化综合干预措施包括强化他汀、优化抗血小板治疗和降压治疗可以促进逆转ICAS、改善临床预后。
颅内动脉狭窄中国研究进展
王拥军教授
王拥军教授以其一贯清晰的思路带领与会者一起回顾了近两年中国学者围绕ICAS开展的一些工作。
ICAS之所以变得这么重要，是因为研究数据表明，ICAS是亚洲人群卒中发生的最重要病因，中国人群ICAS所占的卒中病因构成比为33%~50%，与高加索人的8%形成了鲜明的对比。鹿特丹研究也显示，颅内动脉斑块对卒中的贡献更高。因此，中国研究者对ICAS的关注度越来越高，开展一系列的研究。
CICAS研究
中国颅内动脉粥样硬化性狭窄研究(CICAS)是在国家十一五计划支撑下开展一项关于ICAS流行与预后的大型、前瞻性、多中心队列研究，其在中国22家医院共入选2864例7天内发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者。ICAS的定义为经磁共振血管造影确定血管狭窄≥50%。研究结果显示，46.6%的卒中/TIA患者存在ICAS，而单纯情颈动脉狭窄患者不到5%，再次验证了ICAS为东亚人群卒中发生的最重要病因，而非颈动脉狭窄。CICAS研究还揭示了患者复发的预测因素，即当ICAS合并存在危险因素时，患者1年内卒中复发风险显著增加。
研究2
该研究纳入CICAS队列中的400例患者中分析了皮质下单梗死部位(近端或远端)对患者的临床结局是否会有影响。研究结果显示，近端皮层下梗死(pSSI)与卒中恶化和1年卒中复发显著相关(HR=13.8)，而远端单梗死患者临床预后相对更好。
研究3
该研究同样是分析CICAS队列，探讨了血压与症状性颅内大动脉狭窄和闭塞患者预后的关系。研究结果表明，对于症状性颅内动脉重度狭窄和闭塞的患者，血压分期越高，出院和1年不良预后的发生率越高；而对于颅内动脉轻度狭窄的患者，在不同血压分组间出院及1年不良预后的发生率没有统计学差异。
研究4
该研究纳入CICAS队列中的1984例患者，分析了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与ICAS之间的关系。结果表明，HDL-C与ICAS发生风险呈强烈负相关。这提示，我们应重新评价升HDL-C药物在脑血管病治疗中的应用价值。
研究5
该研究利用CICAS队列分析了轻型卒中1年后复发生的预测因素。结果显示，左侧颈内动脉狭窄严重程度或闭塞是轻型卒中1年复发的强预测因素(HR=4.68)，这提示，单独建立轻型卒中复发预测模型非常有必要。
除上述研究新进展外，王拥军教授还介绍了ICAS介入治疗的另一个新的动态，即通过超级计算机测定脑血管的血流储备分数(FFR)，从而确定患者的脑血管储备能力(代偿功能)，并依此判断患者是否适合进行血管内治疗。相关的临床研究正在进行当中，其结果值得大家期待。
中美对话 脉动临床
刘丽萍教授
从左至右：Andrew D.Barreto教授、David Wang教授、李焰生教授
Q：对于急性颅内动脉狭窄药物治疗，双联抗血小板治疗和他汀强化强化治疗的证据都不多。指南建议90天的双联抗血小板治疗，90天是否足够？进一步延长能否获益？他汀强化治疗的依从性存在问题，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标后，是否一定要继续强化治疗？
Andrew D.Barreto教授：在美国多数医生会坚持3个月的双联抗血小板治疗，进一步延长能否获益有待进一步关注。THRaST研究显示急性期卒中患者溶栓后24h内启动他汀治疗能够使患者获益，对于他汀治疗的LDL-C目标值，有时即使达到LDL-C<70mg/dl的目标，我们仍会对患者继续更长时间的他汀治疗。
David Wang教授：CHANCE亚组研究在ICAS患者中进行短期双联抗血小板治疗有益，长期治疗的效果仍有待更多循证支持。有研究表明，抗血小板治疗主要应在急性期应用，此时患者易发生血栓。对于他汀类治疗的目标值，综观国内外指南强化降脂已经得以推荐，以降LDL-C至1.8mmol/L以下或降脂幅度超越50%为目标(1850)。心血管疾病领域LDL-C是否越低越好仍没有定论，脑血管领域也是如此，但我们选择继续使用。总的来说，长期他汀治疗是安全有效的。。
刘丽萍教授：CHANCE ICAS患者亚组90天预后结果显示，双联抗血小板治疗组相对于单抗治疗有获益，不增加出血风险，1年随访获益与90天结果相似。
http://www.duyihua.cn
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