MERS疫情暂落，仍有四大“后遗症”
2015/8/4 中国医学论坛报
6月下旬以来，中东呼吸综合征(MERS)在韩国的疫情得到了显著控制。据韩国保健福祉部中央中东呼吸综合征对策本部介绍，自7月4日以来，韩国连续30天无新增中东呼吸综合征确诊病例。韩国政府称有望于8月15号宣布MERS疫情结束。中国的首例输入性韩国籍MERS患者也早已治愈出院。
但MERS风险并未远去，它几年来一直幽灵般游荡在中东，而中国和中东国家往来密切，仍旧存在很大的输入性风险。
就传染病的预防和控制而言，韩国的MERS疫情如同一个平时遮蔽的窗口突然被打开，暴露出中国乃至全球都仍旧存在的传染病防控体系的种种不足：第一是应急体系；第二是医院感染防控；第三是传染病的国际合作；第四是疫苗和药物研发的障碍。
一应急体系
发达国家防控能力未必强
MERS病毒是一种人畜共患病，广泛存在于中东地区的单峰骆驼身上，但最初宿主是何种动物至今仍不清楚。
它最早传染给人是在2012年3月的约旦，但直到当年9月才从一个沙特病人身上确认这种新型病毒。后来，沙特成为全球MERS病例最多的国家。从2012年发现至今，沙特共报告了1031例感染病例，其中453例死亡，病死率高达43%。
在今年5月一名韩国男子从中东将病毒带入韩国后，韩国感染人数在短时期内迅猛增加，一跃成为全球第二大疫区。截至4日，韩国中东呼吸综合征确诊病例为186例，死亡病例为36例，痊愈出院人数达138人。MERS虽未像北京2003年的非典型性肺炎(SARS)那样在社区内广泛传播，而是院内感染为主，但也一度造成恐慌。原因之一是，病毒的实际感染人数一次次突破WHO和各国专家的预言。
起初专家们认定，虽然MERS和SARS同属冠状病毒(表面有皇冠状突起物)，二者是“表亲”关系，但根据MERS在沙特及欧洲传播的经验看，它没有持续的人传人能力，每名患者最多只会传染给0.6~0.8个人，因此不会出现大量二次感染者。
但6月中上旬，不要说二代感染者，就连三代病例都迅猛上升，数量不但超过二代感染者，还出现5个四代病例。不仅如此，韩国卫生部门曾一度认定，MERS的传播需要“与患者在2米内接触1小时以上才有可能被传染”，但韩国第5例被传染者是位医生，他对传染患者仅进行了5分钟的诊疗。
有统计称，韩国的首例病人一人传染了37人；第14例病人更是一人传染了70多人。终于，韩国官方放弃了一度坚持的MERS传播条件为“密切接触”的说法，改为“不局限于密切接触者”。如果说有什么让人庆幸的，那就是即便疫情发展远远超出预期，但基本都是院内感染造成的。
韩国首例感染者发病于5月11日，随后辗转4家医院看病，9天后被确诊，其间已接触了很多人。确诊一周后，韩国的防控措施姗姗来迟。又过了11天，收治医院名单才被公布出来。
由于人感染MERS后的症状并不典型，从腹泻、发热、咳嗽、肺部感染到肾衰各种表现都有，因此如果医生没有询问流行病学史的意识和相关的知识储备，医院很难通过就诊病人症状和化验结果诊断出MERS。
各界普遍认为，韩国疫情的扩散与其前十几天的防控管理缺失有直接关系，最终造成第一例感染者成为“超级传播者”。
此外，韩国人有在不同医院反复求诊，甚至在同一家医院里看不同医生的“购物式就医”(doctor shopping)习惯，而病人家属喜欢集体看望、亲自陪护，加上大医院急诊室里人满为患，大大增加了普通人与感染者密切接触的机会。
一般人们认为，经济越发达的国家，传染病防控意识越高。但实际上并不见得如此。去年在西非爆发的埃博拉病毒刚传入美国时，有两名照顾埃博拉病人的护士由于没有采取严格措施导致感染。
清华大学医学院公共健康研究中心教授张林琦说，如果没有相关的经验教训，某种程度上，经济发达国家更容易对重大传染病掉以轻心。韩国的情况其实并不太让人惊讶。
尽管MERS病毒出现已经3年，但韩国政府至今使用的MERS防控方案还是美国的。这种非本土化的操作指南非常不利于医护人员将防控工作落实到位。
在MERS病毒的“大本营”沙特，其2014年人均GDP超过2.4万美元，全球排名第31，位列韩国之前。但WHO公布的数据显示，该国2013年的医疗卫生投入仅占GDP的3.2%，每一万人口拥有医生数量和每一万人床位数都不足发达国家的一半。如此看来，沙特的MERS病死率远超韩国似乎不足为奇。
中国防控体系有短板
而中国由于有2003年SARS肆虐京城的惨痛教训，随后中国政府建立了几乎是世界上最强大的四级疾病预防控制网络。这套传染病防控体系的效率之高在中国首例输入性MERS病例身上得到了体现。
5月26日，这名已身感不适的韩国男子取道香港进入广东惠州市，27日晚十点多，中国从WHO得知此事，四个多小时后的28日凌晨两点多，广东卫生部门就查到该男子所住宾馆并连夜将人带离送入医院隔离，29日确诊。一周后，与该男子有过密切接触的78人全部找到。
相比韩国的疏于防范，对重大传染病进行提前布控是中国卫生疾控部门的一项重要工作。尽管直到今年5月之前，全国无一例MERS出现，但国家卫计委自2013年起就已陆续发布了2版防控方案和3版诊疗方案。每出一版诊疗方案，各医院都要全员培训，不限于感染科医生。
但即便如此，中国的传染病防控仍有不到位的地方，比如同样存在韩国暴露出的医院感染预防控制问题。
二医院感染预防控制问题
专门进行传染病研究与治疗的北京地坛医院主任医师蒋荣猛说，不管是MERS还是其他传染病，做到“标准预防”是极为重要的，但中国很多医疗机构都没有认真落实国家对“标准预防”的行业标准。
所谓“标准预防”是医院感染控制中最基本的措施，其核心意义是在日常诊疗活动中，要将任何一个患者的血液、体液、分泌物、排泄物等都视为具有潜在传染性的对象来进行隔离管理。
在具体标准预防措施中，手卫生是预防病原体传播的最有效方法之一。但是，病人越多、医务人员越忙，手卫生落实得往往越差。
蒋荣猛说：“我们去医院看病，哪也不坐、哪也不摸，有时候被人嘲笑说我们 ‘有病’，但医院内到底干不干净？(这方面)牙科最有代表性。”
在中国正规医院的牙科诊室，每个病人都有一套专用的一次性消毒器具，医生每接待一名病人，就换一次手套，还有护士从旁协助，看起来都没问题。但交叉感染往往就发生在医生的手上，因为给病人看诊时，医生会戴着手套去按座椅的升降按钮，去碰水龙头开关，去摸鼠标操作电脑，不会每个细小的动作都消毒。而看牙很少有人不出血，万一一个病人血液里携带某种病毒，它就有可能通过医生碰过的东西传染给下一个病人。
“MERS病毒在韩国医院内的一大传染源就是门把手。”蒋荣猛说，“很多人认为，只要医护人员戴上口罩、手套，穿上防护服就行了。但穿戴这些东西不仅是要保护自己，同时也要保护病人，我们往往忽略了保护病人。”
蒋荣猛曾在2003年率先参与救治SARS病人。他透露，当时北京的一家医院有几乎最好的防护条件，既有感染科医生彼时普遍不知为何物的N95医学防护口罩，也有专业防护服，但还是出现了严重的医院感染事件。
当时，这家医院收治了一名疑似SARS病例，医院专门为其辟了一个隔离区来诊治，所有派去的医务人员都穿好了防护服等，但最后全部被感染。其中，病理科有几位医生根本不曾去过病房，不曾见过病人，只在一个较远的共用走廊上走过，竟然也被感染。原因就是医护人员应当按严格的程序来摘脱口罩、手套和防护服，脱完以后才能进入下一个区域。而他们没有这么做，穿着防护服、戴着口罩到处走，污染了整个环境。
“急性呼吸道传染病是检验标准预防的最好试金石。”蒋荣猛说，只要能做好标准预防，即便有一天SARS卷土重来，也能控制住。因为只要触发应急响应的扳机，中国的疾控反应体系在速度和效率方面都没有问题。但问题在于，如何才能触发应急的扳机？
这正是韩国疫情的另一大教训：医院在接诊时没有询问流行病学史的意识，导致首例感染者9天后才得到正确诊断。“这次是由WHO通报给我们的，我们还算幸运。如果那个韩国人去诊所或医院看病，我们能做到早期发现吗？如果能发现，我们又能在标准预防上做到滴水不漏吗？就怕MERS一结束，人们很快就忘了这两点。”蒋荣猛说。
不过，也有不愿意透露姓名的业内专家表示，中国的应急防控体系虽然高效，但“高效地过了头”，太过讲究严密，生怕出现一个漏网病例，以至于不惜代价地动用行政命令去控制。比如说，此番中国政府为了救治韩国病人，不仅花费800多万元人民币，而且在其没有收治ICU(重症监护病房)指征的情况下就送入ICU监护，房间里有医务人员随时照看，而把原先ICU病人转走。但实际上，该名患者只要待在有良好通风条件的普通单人病房隔离就够了，这才是科学合理的应对方式。
三传染病的国际合作
需要改善的国际合作
对一个有科研能力的国家而言，被一种新型病毒入侵是不幸的公共卫生事件，但客观上提供了对新病毒研究的有利条件，而这种研究不论是出于本国利益还是病毒标本运输的安全性的考虑，往往都是自我垄断的。因此，别国想要同步进行药物和疫苗的研究，会遇到缺少样本的困难。
目前，张林琦和清华大学生命科学学院王新泉教授领导的团队，已获得两株针对MERS高中和能力的全人源单克隆抗体MERS-4和MERS-27，并正在策划动物实验，但张林琦说：“我们现在苦于没有恢复期病人的血样，所以对于像MERS恢复期病人的免疫保护性等问题，没有研究的材料。只是广东有一例而已，能让我们做一点工作。而韩国有大量标本，这类研究应该在他们那里尽快展开，估计他们也会取得一批成果。”
而像去年爆发于西非国家的烈性病毒埃博拉，由于当地没有救治和研究的能力，需要国际援助，因此中国和其他发达国家才有机会展开一些研究。“但韩国不一样，它不认为自己控制不了。只要它不发出申请，中国就师出无名。”蒋荣猛说。
但即便是在西非，由于缺乏国际协调，一个针对埃博拉病人恢复期血清治疗的项目(将感染后处于恢复期病人体内的抗体输给其他感染者)一直在反复讨论，直到埃博拉疫情进入尾声，这个项目还没落实。
而MERS在韩国爆发后，也有某韩国机构主动联系张林琦团队，想寻求一些抗体和蛋白，还有合作研究的想法。但由于之前双方没有合作，需要现准备转移试剂等环节的各种法律文件，浪费了很多时间，这种周折甚至超出疫情持续的时间。
“所以做公共健康和传染病工作，需要在疾病爆发之前就有一个现成的合作机制，一方面需要WHO这样的国际组织来协调，另一方面，更需要根据我国的需要主动出击，关口前移，防患于未然，加大加强双边和多边国际合作。随着我国与世界各国交流的范围越来越大，这种国际合作的需求和机制变得尤其重要。”张林琦说，在缺乏国际协调机制的状况下，如果还能开展国际合作，原因一般是两国的医疗研究机构本身已有合作关系，而正好其中一个国家爆发了新型传染病。
四疫苗和药物研发障碍
实验室成果缘何束之高阁
对于药物和疫苗研发而言，更大的尴尬是一种药物上市从动物实验到人体三期临床，往往需要好几年，而集中爆发的疫情通常一年半载就结束了。当年SARS来袭时，国际上也曾掀起疫苗研发的高潮，最终尴尬收场，就是因为即使研发出来了，也暂时用不上了。
对MERS而言，韩国医院内一度失控的疫情高峰已经过去。但这种病毒自从2012年被发现以来，一直陆陆续续在中东出现。
张林琦说：“就是这种现象使得MERS比SARS更危险。因为这说明MERS病毒一直在持续地尝试适应人类，尝试跨种传播。它越是能跨种，越说明病毒在进化过程中自我复制的水平在提高。这告诫我们，对于MERS的研究必须加强，疫苗、抗体、药物必须得准备好，万一哪天出现大范围感染，预防和治疗手段才能用得上。”
目前，除用恢复期病人血清的针对性治疗方法外，各国对付MERS的主要办法都是保守的支持性治疗，让人的体液电解质平衡。此外可能加一些广谱抗病毒药物，用干扰素联合核苷酸替代物利巴韦林治疗，但整体有效性并不确定。沙特曾有5名病人在危重时期经干扰素(alfa-2a)加利巴韦林治疗后死亡。
最管用的办法是针对MERS病毒研发疫苗和特异性治疗药物。
目前，中国已有高福领导的团队、复旦大学医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室教授姜世勃团队和清华大学张林琦和王新泉的团队研发出了治疗性的单克隆抗体，但都没有到一期临床阶段。其中张林琦团队研发的中和抗体是唯一具有中国自主知识产权的人源抗体。
张林琦介绍说，研发抗体的关键是弄清病毒入侵人体细胞的机制，其作用机理主要是通过阻断细胞表面受体与病毒的受体结合域相互作用。有关的研究成果于2013年7月9日和2014年4月30日分别发表在《细胞研究》和《科学?转化医学》上。
但实验室成果面世后，大家往往会遇到市场与公共卫生之间的矛盾，因为针对公共健康的研究市场需求并不确定，企业没有动力投资研发，必须得政府买单才行。
新药或疫苗研发的整个流程是，通过基础科研工作，在实验室研发出来，然后进行动物模型试验，最后对人体进行三期临床试验。
其中一期临床试验是为了保证药物的安全性，二三期是为了测试有效性。一般从动物试验到三期临床试验结束，层层审批需要5～8年的时间。在遇到特别紧急的情况时，审批时间会加快，三期试验可以不做，但起码得有一期临床试验来保证药物的安全性。
问题是，在药物由动物模型上到人体时，需要找企业批量生产，成一定批量之后要在动物身上进行安全评估，通过后才能上人体进行临床试验。
“但是，政府的支持到不了批量生产的阶段，大家就无法做一期临床，那么研发出来的东西就不具备紧急时刻救助或预防重大传染病的能力。因此政府的支持一定要支持到具有这个能力之后再放手。一旦安全性有了保证，不论是抗体、药物还是疫苗，就初步具备了应急反应的能力。一旦哪天爆发传染病，马上可以进行二三期临床。那时候市场需求有了，企业就愿意接手。企业能力不足的话，政府可以接管。否则，实验室的创新成果束之高阁，达不到服务老百姓的根本目的。”张林琦说。
在张林琦看来，中国政府很重视传染病，在个别环节上做得相当不错，但在资金上和机制上有很大缺口。“药物和疫苗研制是个系统工程，必须创造一个机制把这个系统流畅地衔接起来。公共健康绝对不能依赖市场经济推动，政府在前期的投入至关重要。中国政府完全有能力和智慧，在公共健康的创新和推广上，创建一个最佳模式，服务社会。”
MERS的未解之谜
MERS在韩国医院内的大肆传播引发全球关注，各地纷纷制订或修改MERS医院感染防控指南，其中个人防护是预防医务人员感染的重要环节。
但在美国和香港的指南中，都标明医护人员应当施行“标准、接触、空气传播防护措施”。而中国大陆2015年版的防控方案称“应当遵循标准预防和额外预防(飞沫预防+接触预防)相结合的原则”，似乎排除了“空气传播”的可能性。
众所周知，空气传播的效率要远远大于飞沫和接触传播，很容易引发公众恐慌。而MERS病毒到底能否通过空气传播，科学上目前并无定论。
中国科学院院士、中国疾控中心副主任高福曾在接受媒体采访时肯定地说“MERS可以通过空气传播”；而中国工程院院士、著名呼吸病学家钟南山认为“没有证据说明MERS病毒可以通过空气传播”。目前后一种看法似乎代表了多数专家的意见。
对韩国曾报告的多个短时间接触和非直接接触传播的病例，张林琦认为，这说明MERS病毒的传播方式绝对不像之前想像得那么简单，它预示着一种可以通过非接触或者非紧密接触传播的可能性。但到底是不是空气传播，“还确定不了”。
张林琦说，判断的基本依据是流行病学，而现在没有足够的流行病学调查，也没有看到具体的实验，因此说MERS能通过空气传播还缺乏足够多的证据。
一些业内人士认为，美国和香港之所以采用空气传播防护等级，是因为在认知局限下采用更高等级的防护更让人放心。同时，何种距离以上的传播才能定义为“空气传播”也有不同的标准。
对MERS的传播力不如SARS的原因，有观点称，MERS病毒尚不具备有效结合人的呼吸道上皮细胞的能力，因此局限于下呼吸道传染。但张林琦认为，这种说法的根据并不充分。因为MERS受体(注：受体是能与细胞外专一信号分子结合进而激活细胞功能的蛋白质)在整个呼吸道中的分布情况并不足够清楚，其在上呼吸道和下呼吸道中的结合能力是否有分别，也都尚无科学定论。
从传染病的预防和控制角度而言，科学家最担心病毒的变异问题，因为一旦发生实质性的变异，药物和疫苗的研发就要重来一遍。但好在属于冠状病毒的MERS病毒比起艾滋病病毒、流感病毒、丙肝病毒等，其变异速度可谓非常之慢。“但是绝对不能因此排除病毒基因在某些个别点位变异后，使病毒的生物活性和功能性发生翻天覆地变化的可能性，最终使它的传播效率和毒力发生改变，所以必须持续观察。”张林琦说。
另一谜团是致死率问题。据公开统计，截至2015年7月3日，全球共26个国家累计向WHO报告确诊MERS病例1365例，其中487例死亡，病死率35.7%。其中85%以上的病例集中在沙特，而沙特的病死率在40%以上。蒋荣猛和张林琦都认为，沙特的医疗条件较差，诊断和治疗水平都距离发达国家有相当大的差距，因此更为真实的致死率应该参考韩国。
而同为冠状病毒的SARS在2003年时报告的死亡率约为9%，但在当时北京没有病原学诊断能力且全城陷入恐慌的情形下，确诊是按不够严谨的临床诊断标准推算的，也就是会有一部分人并非SARS患者，但被视为SARS患者而纳入统计，从而事实上降低了致死率。而SARS的致死率到底是多少，早已无从统计，有的一线医生估计，可能会接近于20%，和韩国MERS致死率相当。
“现在关于MERS，最清楚的都是流行病学上的知识，还到不了个体、生理、细胞的水平。因为我们能得到的经验只不过比皮毛知识稍微好一点，毕竟可供研究的对象只有韩国输入的那一位。”张林琦说。
作者：潘颖 来源：赛先生
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