糖尿病伴肾功能不全如何合理选择降糖药
2015/8/20 中国医学论坛报

    

     作者：第二炮兵总医院内分泌科 李全民

    

     糖尿病是慢性肾脏病(CKD)最重要的危险因素，糖尿病患者发生CKD的风险增加2.6倍。与肾功能正常的糖尿病患者相比，糖尿病合并CKD患者的死亡率及心血管相关死亡风险均大大升高，且低血糖风险增加。肾功能减退使糖尿病患者的管理面临严峻挑战，许多降糖药物如二甲双胍和磺脲类药物在CKD患者中的应用受限。如何为糖尿病合并肾功能不全的患者选择适当的降糖药物是临床实践中常常需要考虑的问题。

     血糖与肾功能不全的相互影响

     高血糖通过多种机制使肾脏发生一系列病理生理改变，包括糖基化终末产物增加、山梨醇产生增加、氧化应激增强、蛋白激酶C和转化生长因子(TGF)β、血管内皮生长因子(VEGF)等多种细胞因子和生长因子活性增强等，从而导致肾小球细胞外基质增加、细胞损伤及蛋白尿增加等；另外，长期高血糖还刺激足细胞肥大导致足细胞丢失，使肾小球滤过屏障受损；高血糖还影响肾脏的血流动力学，使肾小球处于高滤过状态，导致肾小球内的高灌注和球内高压，从而使肾小球增生肥大，基底膜增厚，毛细血管通透性增加，蛋白尿形成，最终导致肾功能不全的发生发展。

     肾功能不全的存在也显著影响血糖的调控。健康人在低血糖期间，肝脏经胰高血糖素、肾脏经儿茶酚胺介导，通过糖异生途径增加葡萄糖释放。而中度至重度肾功能不全患者的肾质量减少，肾脏葡萄糖释放能力降低；肾功能不全个体可能存在营养不良和(或)肌肉萎缩、肝脏糖原储备降低，可用的糖异生基质减少使肝脏对血糖的调控能力降低。另外，酸中毒也会限制肝脏经由肝肾相互作用维持正常血糖的代偿能力。对于糖尿病患者，肾功能不全的存在还显著影响大多数降糖药物的药代动力学，使低血糖和药物相互作用风险增加。因此，对于糖尿病合并肾功能不全患者，在选择降糖药物时需综合考虑患者的血糖情况、肾功能情况，以及药物因素如体内代谢过程、是否通过肾脏排泄、代谢产物是否有降糖活性等进行合理选择。

     肾功能不全时的降糖治疗

     目前多数国内外指南根据肾小球滤过率(GFR)或估算的肾小球滤过率(eGFR)对CKD患者的肾功能进行分期：eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)为CKD 1期，肾功能正常；60 ml/(min·1.73 m2)
     T2DM合并轻度肾功能不全的降糖治疗

     对于轻度肾功能不全患者，绝大多数口服降糖药物及胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂无需调整剂量或服用频率。

     磺脲类药物中格列本脲通过胆汁和尿液各排泄50%，肾功能不全时，尽管肝胆排泄可能部分代偿肾脏排泄的减少，但代谢产物依然可能累积。瑞士内分泌和糖尿病学会建议，即使是轻度肾功能不全患者也应慎用格列本脲，格列美脲剂量需从常规剂量减低至1 mg/d。

     T2DM合并中度肾功能不全的降糖治疗

     经肾脏代谢或活性代谢产物需经肾脏排泄的口服降糖药物，中度肾功能不全可能改变其药代动力学，并使严重且持续超过24小时的低血糖发作风险显著增加。因此对中度肾功能不全的患者，部分口服降糖药物需禁用，而多数口服降糖药物需慎用或调整剂量。

     二甲双胍以原型经肾脏排泄，多数指南建议，45 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的患者，二甲双胍应减量至≤1.5 g/d，eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)时应停用。

     多项国际指南和中国专家共识认为，中度肾功能不全患者应禁用格列本脲。30 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<50 ml/(min·1.73 m2)时，格列美脲应减量至1 mg/d或禁用。中国共识推荐中度肾功能不全患者应减量应用格列吡嗪，也有多项指南、综述提示，中度肾功能不全患者格列吡嗪无需调整剂量；而格列齐特在中度肾功能不全患者中的应用存在较大分歧，从无需剂量调整、减量或慎用甚至到eGFR<40 ml/(min·1.73 m2)时应禁用。格列喹酮仅5%经肾脏排泄，受肾功能影响较小，中度肾功能不全患者应用无需调整剂量。

     格列奈类药物那格列奈及其代谢产物主要经肾脏排泄，其代谢产物具有降糖活性，随着肾功能降低，那格列奈的活性代谢产物水平增加。对中度肾功能不全患者， eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)时应减量。瑞格列奈的代谢产物无降糖活性，且其代谢产物仅8%经肾脏代谢。瑞格列奈Ⅰ期临床试验表明，连续服用瑞格列奈7天后，与肾功能正常的患者相比，不同程度肾功能不全患者的血药浓度无显著差异，提示瑞格列奈在肾功能不全患者体内无蓄积。瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功能不全程度无关，即使在肾功能不全患者中，也不易在体内蓄积发生低血糖。因此，肾功能不全患者应用瑞格列奈无需调整剂量。

     吡格列酮仅经肝脏代谢，但该类药物可出现液体潴留、贫血和骨质疏松症等副作用，而在糖尿病合并肾功能不全的患者中，这些不良反应会使原有的水肿、贫血和骨病问题加重或复杂化。因此，中度肾功能不全患者中吡格列酮应减量(通常为15 mg/d)慎用。

     阿卡波糖口服后仅很少部分被吸收，虽然随着肾功能的降低，阿卡波糖及其代谢产物的血药浓度显著增加，但对中度肾功能不全患者，多认为无需调整剂量。

     DPP-4抑制剂多数经肝脏代谢、肠道排泄，具有较好的肾脏耐受性。由于上市较晚，肾功能不全的患者临床用药经验缺乏。

     T2DM合并重度肾功能不全的降糖治疗

     重度肾功能不全患者能够选择的降糖药物范围明显缩窄，多数非胰岛素类降糖药应禁用；瑞格列奈、利格列汀、格列喹酮、吡格列酮无需调整剂量，但格列喹酮、吡格列酮用药经验有限，需谨慎用药；西格列汀需减量至25 mg每日一次，那格列奈应减量至每餐60 mg。

     T2DM合并肾衰竭的降糖治疗

     对于肾功能衰竭患者，大部分口服降糖药物均禁用。加拿大糖尿病学会的T2DM药物管理指南建议，瑞格列奈可应用，且无需调整剂量，如为起始用药，应从0.5 mg剂量起始。

     特殊患者群体调整降糖治疗方案和剂量时的注意事项

     老年T2DM合并肾功能不全患者治疗时应注意的问题

     老年T2DM合并肾功能不全患者通常有多种合并症，尤其是心血管疾病以及认知功能障碍，因此应加强对多种危险因素的管理。该类患者应该避免不必要的药物处方，必要时调整剂量；尤其应注意避免低血糖的发生，适当调整降糖目标，视患者的具体情况而选用降糖药；应从小剂量开始逐渐增加剂量，并注意观察患者的反应和可能的不良反应；急性肾损伤或CKD基础上急性肾损伤发作期间，因急性低血糖风险更高，必须考虑调整降糖药物剂量。

     儿童及青少年T2DM合并肾功能不全患者治疗时应注意的问题

     目前尚缺乏在T2DM 合并肾功能不全的儿童和青少年患者中治疗高血糖、高血压和血脂异常的相关数据，但可以明确的是，饮食控制和减轻体重是管理的关键部分。高血糖的起始干预应从改变生活方式开始，若生活方式干预不能控制血糖，应考虑降糖药物治疗。二甲双胍是目前唯一得到批准用于T2DM儿童的口服降糖药物，其使用注意事项与成人相同。其他口服降糖药物在儿科T2DM患者中有一些应用数据，但尚待正式的临床试验证实其安全性和有效性。

     总结

     与糖尿病或肾功能不全相比，糖尿病合并肾功能不全患者的死亡率及心血管相关死亡率均显著升高，且低血糖风险增加，因此其血糖管理更具挑战性，也更应该引起重视。对糖尿病合并肾功能不全的患者，在选择降糖药物时需综合考虑患者的血糖情况、肾功能不全的程度以及降糖药物的药代动力学特征等进行合理选择，并适当进行剂量调整，以确保在有效控制血糖的同时最大程度地降低低血糖等不良反应的发生风险。

     摘自《中国医学论坛报》2015年8月20日C11版

    

    

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