DPP-4抑制剂在2型糖尿病合并肾功能不全患者中的临床应用：维格列汀兼具降糖获益和肾脏安全性
2015/9/3 中国医学论坛报
作者：上海长征医院 石勇铨
糖尿病(DM)患者中约60%以上存在不同程度的肾功能不全(RI)，其中20%~40%合并糖尿病肾脏病(DKD)，是DM患者发生RI甚至肾功能衰竭(RF)的主要原因。合并RI的2型糖尿病(T2DM)在制定口服降糖药物(OAD)治疗策略时，不仅要考虑OAD的降糖效果和安全性，还应最大程度地减少OAD对肾功能的不良影响，最终达到延缓或阻止RI进程的目的。
二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)是一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分解代谢而起作用的新型OAD。研究证据显示，DPP-4i兼顾降糖有效性和安全性，是T2DM合并RI患者治疗的优选OAD之一。本文通过回顾和分析维格列汀在T2DM合并RI患者中的代谢特点、研究证据和应用经验，简析DPP-4i在T2DM合并RI治疗中的优势。
1维格列汀是一种高选择性的DPP-4i。研究表明，维格列汀在机体内的代谢过程具有以下主要特点。
1.生物利用度高
维格列汀口服后吸收快速、充分，服药1.5小时后即达到血浆药物峰浓度，绝对生物利用度高达85%。
2.几乎不经肝细胞色素P450酶(CYP 450酶)代谢，对CYP 450酶无抑制或诱导作用
口服给药后，水解代谢为维格列汀在人体内的主要消除途径(约占给药剂量的69%)。
3.肾脏在维格列汀的清除中发挥重要作用
约有85%的维格列汀通过尿液排泄，其中原形药物仅占23%，主要为没有降糖活性的代谢产物。维格列汀主要通过肾脏排泄，那么T2DM合并RI患者服用维格列汀控制血糖，药物在体内的代谢受到影响吗？
一项多中心、多剂量、开放标签、平行组临床试验评价了不同程度RI对维格列汀代谢的影响。研究共入选96例轻度[肌酐清除率(CrCL)50~80 ml/min]、中度(CrCL30~50 ml/min)、重度(CrCL<30 ml/min)RI患者，以肾功能正常受试者作为参照，接受维格列汀50 mg每日1次(qd)治疗14天。结果显示，轻、中、重度RI患者维格列汀血药峰浓度(Cmax)的增加幅度相似，分别为37%、32%和36%；轻、中、重度RI患者较肾功能正常受试者的维格列汀曲线下面积(AUC)平均增加1.4、1.7和2.0倍[Int J Clin Pharmacol Ther 2013, 51(9): 693]。
上述结果提示，维格列汀应用于轻度RI患者无需调整剂量；维格列汀在中、重度RI患者中因半衰期延长致使暴露水平增加约2倍，因此对于中、重度RI患者，维格列汀50 mg qd即可维持24 h 对的DPP-4抑制作用，终末期肾病患者维格列汀使用剂量可参照重度RI患者。
2维格列汀是兼具选择性、竞争性和可逆性的DPP-4i类药物。自2007年上市至今，维格列汀以不断积累的临床循证研究证据为基础，逐渐获得了国内外指南和共识的推荐。
2011年和2015年，维格列汀与二甲双胍联合用药和单药应用适应证分别获得我国食品药品监管局(CFDA)的批准注册，成为T2DM患者新的治疗选择。
中国《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》中也推荐DPP-4i用于RI患者。那么对于T2DM合并RI患者，维格列汀的有效性如何？药物半衰期和体内代谢时间的延长是否会带来低血糖风险？我们还要从临床研究中寻找答案。
2011年的一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究[Diabetes Obes Metab 2011, 13(10): 947]共纳入515例T2DM合并中重度RI患者，证实中度[基线糖化血红蛋白(HbA1c)7.9%]和重度(基线HbA1c7.7%)RI患者在原治疗方案基础上加用维格列汀50 mg qd治疗24周，较安慰剂能够进一步降低HbA1c 0.5%和0.6%，同时安全性和耐受性良好，维格列汀组患者的不良事件、严重不良事件、因不良事件导致停药及死亡风险均与安慰剂相似，提示在合并中重度RI的T2DM患者中，维格列汀安全性与安慰剂相似。
在随后长达52周的延长研究中[DiabetesObes Metab 2012, 14(11):1032]继续随访211例中度RI患者及158例重度RI患者，随机至维格列汀或安慰剂组，以评价长期应用维格列汀50 mg qd的获益、安全性和耐受性。结果证实，维格列汀治疗中度(基线HbA1c 7.8%)和重度RI(基线HbA1c 7.6%)的患者52周，分别持续降低HbA1c达0.4%和0.7%。维格列汀组患者的不良反应、严重不良反应发生风险在整体试验人群及重度RI人群中均相似，提示维格列汀不仅具有持续降糖的疗效，安全性亦佳。
此外，一项前瞻性、开放标签、平行组研究[Endocr J 2011, 58(11):979]评估了维格列汀在透析患者中的应用。研究共纳入51例患者治疗24周，结果显示维格列汀组患者平均HbA1c由基线6.7%降至6.1%，且所有患者中均未报告低血糖、肝功能异常等不良事件，证实了药物的安全性。
3长期血糖管理的重要考量因素即患者对治疗方案的耐受性和依从性，T2DM合并RI患者自身的病理生理特点导致不良事件风险增加。因此对于RI患者，应当在充分评估降糖治疗整体不良事件风险的基础上，有针对性地选择不良事件、严重不良事件、导致停药不良事件风险较低的降糖药物。
对38项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验进行的汇总分析[Diabetes Obes Metab 2010, 12(6): 495]已提示，对于轻度RI患者，维格列汀50 mg每日2次(bid)单药或联合用药(12周至>104周)治疗的不良事件和严重不良事件发生率与所有对照组相似。研究结果提示我们，轻度RI并未对维格列汀的安全性和耐受性带来不良影响。
前述提及的随机对照试验也已证实，无论对于中度还是重度RI患者，维格列汀组和安慰剂组患者任何不良事件、任何严重不良事件、任何导致停药或死亡事件的不良事件发生风险均无显著性差异，为维格列汀短期、长期应用的耐受性提供了证据支持。
亚组分析[DiabetesTher 2013, 4(2):257]进一步显示，对于年龄≥75岁的T2DM合并中重度RI患者，维格列汀和安慰剂的总体安全性和耐受性相似，而维格列汀组不良事件发生率(58.0%对72.7%)、严重不良事件发生率(14.0%对16.4%)、导致停药的不良事件发生率(4.0%对9.1%)均低于安慰剂组(如图)。
维格列汀组无死亡事件报告，而安慰剂组报告了3例死亡事件(0%对5.5%，安慰剂组报告心肌梗死、心源性休克和上消化道出血各1例)；维格列汀组患者心脏功能紊乱(4.0%对18.2%)和胃肠功能紊乱(8.0%对20.0%)的发生率显著低于安慰剂组。值得注意的是，通过测量估算的肾小球滤过率(eGFR)，未发现应用维格列汀24周后RI患者的肾功能恶化。该数据与维格列汀在普通老年人群单药或联合治疗的研究结果相似，提示对于伴有中重度RI且≥75岁的老年T2DM人群，维格列汀仍治疗耐受性良好且有效。
T2DM和RI常常互为因果、相伴而行，共同导致患者不良预后。对于合并RI的T2DM患者，理想的药物选择是在降糖达标率显著提高的同时，降低低血糖风险，最大程度地减少因RI影响药物代谢而导致的各类不良事件。
证据显示，维格列汀应用于轻度RI患者无需调整剂量；对于中重度RI患者，尽管采用了维格列汀50 mg qd剂量，也能使患者的血糖达标率得到显著提高，同时不增加低血糖事件发生率。另一方面，长期随访显示，维格列汀总体不良事件、导致停药的不良事件发生率、心血管不良事件发生率和死亡率相当于甚至略低于安慰剂，对RI进展无显著影响，适用于老年和高危患者，证据覆盖轻、中、重度和透析RI患者。维格列汀在不同程度RI患者中的循证之路，也促进了DPP-4i在T2DM合并RI治疗中的地位稳步提升。
摘自《中国医学论坛报》2015年9月3日C12版
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