机制为本,安全当先:从抗血小板药物机制看P2Y12受体抑制剂
2015/9/8 中国医学论坛报

    

     作者:华中科技大学同济医学院附属协和医院 曾秋棠

    

     曾秋棠教授

     以P2Y12受体抑制剂为基础的双联抗血小板治疗(DAPT)是急性冠状动脉综合征(ACS)二级预防的基石,能够显著改善ACS患者和(或)经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的近远期获益。获益源于机制,P2Y12受体抑制剂通过抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板P2Y12受体结合,有效减少血小板聚集,从而预防冠状动脉粥样硬化(AS)斑块进展、斑块破裂和血栓形成。本文以最新循证证据为基础,从机制角度分析P2Y12受体抑制剂的研发历程、作用特点和获益风险,为临床DAPT药物选择策略提供参考。

     机制决定地位:

     P2Y12抑制剂是抗血小板治疗基石

     以血小板早期活化、持续作用和迅速响应为代表的病理生理机制是ACS患者AS病变始动、进展和不良结局的重要决定因素。

     P2Y12受体抑制剂是继阿司匹林、双嘧达莫之后,在上个世纪末被研发的抗血小板药物。从首个P2Y12受体抑制剂噻氯匹定,到氯吡格雷,再到普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛和依诺格雷等,逐渐积累的证据表明,P2Y12受体抑制剂通过抑制血小板和其他相关药理学作用有效延缓AS进展,降低心血管事件风险并显著改善ACS患者的预后。以阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的DAPT策略成为ACS和PCI支架置入术后患者治疗的最重要策略。

     机制决定获益:

     代谢作用特点决定疗效与安全

     噻氯匹定的研发让P2Y12受体抑制剂登上历史舞台。与阿司匹林不同,噻氯匹定不仅抑制某一种血小板聚集激活因子,而且抑制了血小板聚集过程本身和血小板因子释放,具有显著的抗血栓作用。但噻氯匹定临床应用后不久,就因不良事件(AEs)发生率高等被氯吡格雷取代。

     1997年上市的氯吡格雷是P2Y12受体抑制剂的代表性药物,尽管氯吡格雷与噻氯匹定的结构相似,但其抗血小板作用更强,不良反应显著减少。氯吡格雷在体内经肝脏CYP450酶转化成活性代谢产物,在肝内经2步代谢发挥显著的抗血小板作用。

     临床长期、广泛的实践和应用为氯吡格雷积累了大量高水平循证研究证据,大量随机对照试验(RCT)均证实氯吡格雷可以常规、有效和安全地用于ACS患者的二级预防,兼顾强效抗血小板和较低出血风险,与阿司匹林联用的有效性和安全性优于单独应用阿司匹林。

     氯吡格雷在临床上得到了广泛的应用,直至2009年,一系列新型P2Y12受体抑制剂才陆续被研发和应用,虽然普拉格雷和替格瑞洛获准上市并获得指南推荐,但截至目前为止氯吡格雷仍是使用最广泛的P2Y12受体抑制剂。

     抗血小板和出血风险是对立统一的矛盾体,因此追求更迅速、更强的抗血小板作用不能以牺牲安全性为代价。新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛等尽管通过简化体内代谢过程可能发挥迅速起效的抗血小板作用,但同时带来了显著的出血风险。

     TRITON-TIMI38研究显示,普拉格雷较氯吡格雷与冠状动脉旁路移植术(CABG)无关的TIMI定义大出血、致命性出血风险显著升高;亚组分析显示,普拉格雷对年龄>75岁和体重<60 kg ACS患者的临床获益不明显,而出血风险升高[N Engl JMed 2007, 357(20): 2001]。

     PLATO研究安全性结果显示,替格瑞洛组较氯吡格雷组非CABG相关性主要出血(研究标准和TIMI标准)、非致死性和致死性颅内出血发生率升高,提示患者净获益或因安全性结果而大打折扣。

     新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷在体内只需一步代谢,快速转化为活性代谢产物,替格瑞洛则可作为活性药直接作用。然而,上述药代动力学特点是否能实现更快速的抗血小板效应,最终真正获益呢?我们不妨从药物机制研究中寻找答案。

     多中心、随机、双盲ONSET/OFFSET研究共纳入稳定性冠心病患者123例,比较评价了替格瑞洛、氯吡格雷或安慰剂起效时和停药后的抗血小板作用。尽管结果显示了替格瑞洛负荷剂量后30分钟内起效且作用消退更快,但分析该研究的入选标准后不难发现,研究对象基线为年龄≥18岁、接受阿司匹林治疗的稳定性冠心病患者,不仅明确排除了接受冠状动脉支架治疗的患者,还排除了合并吸烟、糖化血红蛋白(HbA1c)≥10%和心衰等高危人群,样本量和评价指标也存在明显局限[Circulation2009, 120(25):2577]。

     鉴于稳定性冠心病病理生理机制为冠状动脉粥样硬化狭窄所致的心肌缺血,而ACS则与斑块破裂继发血栓形成有关,存在较大差异,因此ONSET/OFFSET研究结果是否适用于ACS患者仍有待商榷。

     血小板抑制药物快速作用(RAPID)研究比较了普拉格雷60 mg负荷剂量或替格瑞洛360 mg加倍负荷剂量对接受直接PCI治疗ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的抗血小板作用,结果显示,应用负荷剂量后1小时两组仅有半数患者达到有效的血小板抑制,高残留血小板反应的发生率分别高达43%和56%,提示加倍负荷剂量的替格瑞洛仍不能达到快速的抗血小板效应[AmHeart J 2014, 167(6): 909]。一项RCT亦证实,对于行直接PCI治疗的STEMI患者,普拉格雷60 mg或替格瑞洛180 mg负荷剂量均存在起效延迟和血小板反应的个体差异[CircCardiovasc Interv 2012, 5(6): 797]。

     此外,替格瑞洛对ADP、血小板的抑制程度呈浓度依赖性,每日两次、严格间隔12小时足量给药才可能发挥作用,在一定程度上也局限了药物的临床应用。

     除以上药物外,坎格雷洛和依诺格雷等亦被尝试通过不同机制作用于P2Y12受体,其疗效和安全性尚在探索中,目前国内尚无应用经验。综合PLATO、RAPID、ONSET/OFFSET等研究结果可以看出,基于机制创新的新型P2Y12受体抑制剂在ACS/PCI患者中的抗血小板获益仍不明确,在特定人群中的获益也受到了显著出血风险和不良反应的严重影响,对其应用应持审慎态度。

     机制决定成败:

     不良反应导致抗血小板药物退市

     再次审视抗血小板药物的发展演变历程不难发现,评价一种抗血小板药物是扩大范围应用还是退市的主要原因是安全性,我们还可以从机制角度分析其原因。

     以经典的抗血小板药物双嘧达莫为例。双嘧达莫通过抑制磷酸二酯酶活性阻止环磷酸腺苷(cAMP)降解,提高血小板cAMP水平,进而抑制血小板的黏附和聚集。研究显示,双嘧达莫与阿司匹林联合治疗缺血性卒中的疗效优于阿司匹林单药。

     然而,双嘧达莫能通过抑制心肌中的腺苷脱氢酶对腺苷灭活增加腺苷水平,从而扩张冠状动脉小分支。心肌缺血时如大量应用双嘧达莫,可导致非缺血区的冠状动脉明显扩张,而缺血区血管已发生代偿性扩张,因此发生“窃血”现象,使缺血区更加缺血,加重心肌损害。这种严重不良反应导致了双嘧达莫退出历史舞台。同样因AEs退市的还有噻氯匹定。

     替格瑞洛作为直接起效的抗血小板药物,与双嘧达莫类似,也具有抑制腺苷摄取的作用,可导致局部腺苷水平的升高。PLATO研究、PEGASUS-TIMI 54研究显示替格瑞洛较氯吡格雷或安慰剂更常见的呼吸困难AEs或源于这一机制。

     2013年发表的一篇综述指出,替格瑞洛可能通过增加腺苷水平、特异性受体的亲和性变化以及剂量依赖反应导致红细胞三磷酸腺苷(ATP)释放量增加等潜在机制,引起呼吸困难等不良反应[Pharmacotherapy2013, 33(8):882]。此外,PLATO研究显示,替格瑞洛治疗后肌酐和尿酸升高的发生率亦高于氯吡格雷。

     由此可见,替格瑞洛抑制腺苷摄取、增加腺苷水平等额外机制尽管可以增强抗血小板效应和血管舒张作用,但也可能导致严重AEs风险。因此,对于新型P2Y12受体抑制剂,我们应在进一步探究其机制的基础上,权衡获益/风险后应用。

     在P2Y12受体抑制剂快速发展的今天,我们对抗血小板治疗的认识应当更加深入和理性。尽管噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷等抗血小板的机制类似,但因药物化学结构、代谢方式和途径、受体结合形式和部位等方面的差异,导致各自药动学和药效学特点,最终表现为临床获益和风险上的异同。对于ACS患者,氯吡格雷是迄今心血管获益证据最多,也是不良反应风险最低、耐受性最好的P2Y12受体抑制剂。以药物机制为本,透过现象认识抗血小板治疗获益的本质,是实现高质量、个体化抗血小板管理策略的重要基础。

    

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