达格列净治疗T2DM疗效和安全性良好——2015EASD研究速递
2015/9/23 中国医学论坛报

    

     新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂是近年2型糖尿病(T2DM)治疗领域的重要进展。在近日闭幕的2015欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上，SGLT2抑制剂的多项研究成果也成为热点话题。已在美国和欧洲上市的SGLT2抑制剂达格列净在本次年会也公布了多项最新研究结果，显示了其在T2DM患者中的良好降糖作用及其他益处。现摘其最新结果简介如下。

     英国常规初级护理：T2DM患者起始达格列净治疗改善HbA1c和体重

     SGLT2抑制剂达格列净通过减少肾脏葡萄糖吸收降低T2DM患者的血糖水平。EASD 2015年会期间，英国研究者的一项回顾性观察性研究分析了常规临床治疗中起始达格列净治疗的患者特征及这些患者糖化血红蛋白(HbA1c)和体重在治疗前后的变化。结果显示，接受达格列净常规治疗的英国T2DM患者，其HbA1c和体重持续降低。患者的用药方案包括达格列净联合二甲双胍双联疗法、两种降糖药和胰岛素的三联疗法。

     该研究基于包含英国684个初级治疗实践中心患者资料的临床实践研究数据，纳入2012~2014年间给予首次达格列净、给药前登记时间≥6个月、给药后登记时间≥3个月的T2DM患者。患者治疗起始前和治疗后的HbA1c和体重(随访时间12个月)各进行至少一次测量，观察其变化。

     结果表明，2401例患者接受达格列净处方≥1次，1732例患者符合入选标准并入组。患者平均年龄为57.5岁、体重103.1Kg、HbA1c为80.1mmol/mol，T2DM确诊后病程9.5年，58%患者为男性。36.9%患者有视网膜病变史、9.8%患者合并肾病、20.4%患者合并神经病变。达格列净常规使用方案为联合二甲双胍的双联疗法(435例，25%)和三联疗法(480例，28%)，以及联合胰岛素治疗(332例，19%)。

     该研究的患者年龄和T2DM病程与相关临床试验相似，但基线血糖控制更差，患者体重更大。在起始达格列净治疗后的14~90天中，接受每种常见治疗方案的患者及总体患者HbA1c(降低0.89%~1.16%)和体重均降低(2.6~4.6 kg)(图1和图2)。HbA1c基线水平高者较基线水平低者的HbA1c和体重降低更显著(图3)。(EASD2015 摘要：737)

    

     图1 达格列净起始治疗后患者HbA1c水平的变化

    

     图2 达格列净起始治疗后患者体重的变化

    

     图3 不同基线水平患者的HbA1c变化

     联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善HbA1c和体重，且未发生低血糖

     T2DM的管理目标是在达到最佳血糖控制，同时避免低血糖和体重增加等副作用。德国研究者在本届年会发表的一项在T2DM中二甲双胍治疗基础上加用达格列净或格列吡嗪(GLIP)的长期随访研究事后分析显示，达格列净治疗4年较GLIP更有效，可改善HbA1c和体重控制，且无低血糖发生。27.1%接受达格列净治疗的患者在随访208周时依然有改善HbA1c和体重且未发生低血糖的获益(EASD摘要号：740)。

     该研究中，体重降低被定义为降低≥3%或≥5%，HbA1c降低被定义为降低≥0.5%。在定义“无低血糖事件”时考虑严重或轻度低血糖事件。

     结果显示，随访至4年时，达格列净+二甲双胍组(24.5%~56.0%)较GLIP+二甲双胍组(2.1%~12.9%)达复合终点的患者比例更高(图4)。所有终点中均有一致的显著差异，而在未发生低血糖事件的患者中，上述差异最显著(图5)。

    

     图4 随访208周时，两组患者HbA1c和体重的变化

    

    

    

     图5 两组达到复合终点的患者比例

     胰岛素±二甲双胍方案治疗的T2DM：达格列净疗效和安全性良好

     T2DM是一种慢性、进展性疾病，随着疾病进展，最终几乎所有血糖控制恶化的患者都需要接受胰岛素治疗，而强化胰岛素治疗可能与体重增加和低血糖风险增加相关。SGLT-2抑制剂在降糖的同时，兼具降低体重和血压的益处。美国研究者在本届年会公布的一项事后分析评价了达格列净在接受不同胰岛素方案±二甲双胍治疗患者中的疗效和安全性。结果证实，达格列净应用于接受各种胰岛素方案的患者中均有效且耐受性良好，也不增加严重低血糖的发生(EASD摘要号：744)。

     该研究纳入587例T2DM患者，平均病程>10年，基线HbA1c水平为8.4%~8.8%。患者根据胰岛素方案[基础胰岛素方案、按比例增减胰岛素(sliding scale)方案或基础胰岛素/sliding scale方案]和二甲双胍的应用进行分层。

     结果显示，在3种胰岛素方案组，达格列净 5 mg/d和10 mg/d治疗均显著降低HbA1c水平(P均<0.001对安慰剂)和体重(P均<0.01，除外达格列净 5mg/d+基础胰岛素)。无论是否联合二甲双胍，达格列净均降低HbA1c水平和体重，联合二甲双胍者降幅显著更大(图6、图7)，联合二甲双胍组有更多患者在24周时HbA1c<7% (P<0.01 对安慰剂)(图8)。达格列净组发生生殖和泌尿道感染率较安慰剂组更高。达格列净组低血糖发生风险(44%~64%)较安慰剂组(39%~46%)更高。两组严重低血糖发生率不高，≤3%。

    

     图6 接受胰岛素和二甲双胍治疗的患者使用达格列净后HbA1c的变化

    

     图7 接受胰岛素和二甲双胍治疗的患者使用达格列净后体重的变化

    

     图8 接受胰岛素和二甲双胍治疗的患者在24周时HbA1c<7%的患者比例

     T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者：应用达格列净不增加心血管事件风险

     T2DM患者常合并心血管疾病和高血压，尤其是在老年患者中。为瑞典研究者在本次年会公布的一项事后汇总分析结果显示，达格列净不增加合并心血管疾病和高血压的T2DM老年患者的心血管风险。(EASD摘要号：765)

     该研究在年龄≥65岁有心血管疾病史和高血压史的心血管高危老年亚组患者(达格列净组n=707 ，对照组n=556)中分析了心血管疾病死亡、心肌梗死和卒中的主要不良心脏事件(MACE)复合终点、MACE和不稳定心绞痛复合终点以及MACE各组分。

     研究显示，达格列净治疗组HbA1c水平、体重和24小时收缩压均较基线稳定降低；同时，达格列净并未较对照组升高心血管事件风险(图9)。该研究中达格列净应用多达208周，患者良好耐受，总体不良事件与对照组相似。该研究结果与既往比较达格列净和对照组心血管风险变化的一项心血管荟萃分析结果一致(图10)。纳入约17150例40岁以上T2DM患者的大型前瞻性研究DECLARE TIMI-58正在进行中，将有望证实达格列净对心血管转归的作用。(飞燕译)

    

     图9 合并心血管疾病和高血压史的T2DM老年患者的心血管事件风险

    

     图10 T2DM患者的心血管事件风险

    

    

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