从实例看氟尿嘧啶类药心脏毒性的应对策略
2015/9/25 中国医学论坛报

    

     正所谓“是药三分毒”，对于“以毒攻毒”的抗肿瘤化疗药物来说，其抑制肿瘤细胞的同时给患者带来的毒副作用与疗效一样，同样是临床医生与患者关注的重点。氟尿嘧啶类药物是治疗大肠癌的基石性药物，自20世纪50年代开始广泛用于临床。

     近年来，随着研究数据的积累，氟尿嘧啶类药物如5-氟尿嘧啶(5-FU)的心脏毒性逐渐受到大家重视。目前，文献报道的5-FU心脏毒性发生率为7%~18%不等，表现形式为心绞痛、心电图改变、心律失常、心肌梗死等。患者一旦出现心脏毒性如继续使用5-FU，有可能会导致死亡。

     那临床上应如何面对和处理氟尿嘧啶类药物的心脏毒性呢？本版中山大学肿瘤医院陈功教授和中国医科大学附属第一医院于萍教授为我们分享了两例结直肠癌病例，并对氟尿嘧啶类药物心脏毒性的处理策略进行了思考，希望能给读者的临床实践提供参考。

     复发转移直肠癌一例

    

     中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 于萍

     病例简介主诉

     患者，男，76岁，以“直肠癌术后近4年，上腹部不适1个月”为主诉入我科进一步治疗。

     既往史

     患者6.5年前以“腹部不适，排便改变及便中带血1个月”为主诉入院。于我院行肠镜检查提示直乙交界距肛缘18~20 cm处溃疡性病变，活检诊为直肠腺癌。遂行直肠癌高位前切除术(保肛)，R0切除。术中见肿物位于直肠上段，7 cm×4 cm×2 cm，透浆膜。术后病理示进展期直肠癌，浸润溃疡型，中分化管状腺癌，淋巴结(0/7枚)无转移，Dukes B期，断端无癌。浸润浆膜下层，无静脉及淋巴管癌栓。术后化疗方案为卡培他滨1000 mg/m2 bid，D1~D14，21天为一个周期，持续1年半。

     既往其他病史包括右下肢高位截肢、脑卒中、冠心病、不稳定心绞痛、高血压(3级)和50年吸烟史(>3支/日)。

     辅助检查全腹CT示，直肠癌术后改变，肠系膜密度增高，结肠肝曲管壁增厚，可疑占位病变。肝右前叶下段低密度灶，双肺多发结节影，转移不除外。结肠镜检查示，直肠术后改变，大肠多发息肉，结肠腺癌。24小时动态心电图示频发室上性早搏70次。

     诊断

     结肠癌(cTxNxM1b，Ⅳ期，肺、肝转移)；直肠癌术后(pT4aN0M0，ⅡB期)；冠心病，不稳定心绞痛；高血压病3级(极高危)；心律失常(成对房早、短阵房速、完全右束支传导阻滞)；脉管炎右下肢截肢术后。

     基因检测

     KRAS 12、13 野生型；UGT1A1 (6/6)基因型及211G/A杂合基因型。

     一线治疗

     给予患者RALOX方案，即奥沙利铂(减量25%)150 mg，D1+雷替曲塞5.4 mg，D1(3 mg/m2)，3周为一个周期，共治疗6个周期。之后继续应用雷替曲塞维持治疗2个周期。一线化疗时间为2011年5月16日~ 12月5日。期间患者获得的最佳疗效为肝内病灶近完全缓解(CR)，肺内病灶部分缓解(PR)(图)。患者无进展生存(PFS)为13个月。一线化疗期间患者出现的不良反应均为1级，包括房室传导阻滞，完全右束支阻滞、乏力、粒细胞减少和肝功异常[丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高]。在维持治疗期间，患者出现2级乏力。

    

     二线治疗

     单药替吉奥 60 mgbid口服，3周方案×6周期。化疗时间为2012年6月2日~10月26日。患者获得的最佳疗效为肝、肺内病灶疾病稳定(SD)，PFS为5个月。

     三线治疗

     XELIRI方案(伊立替康 240mg D1+卡培他滨1500 mg bid口服，D1~D14)，3周方案×4周期。

     在整个化疗期间，患者最佳疗效为肝、肺内病灶 SD。PFS> 7个月。

     诊治体会

     对于转移性结直肠癌患者，含5-FU化疗方案是指南推荐的一线化疗方案。但是近年来，氟尿嘧啶类药物的心脏毒性受到医生关注。而本例患者为高龄，且合并冠心病、不稳定心绞痛、高血压等多种心血管疾病，根据国内外指南，此类患者不适合氟尿嘧啶治疗。英国国立健康与临床优化研究所(NICE)临床指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)共识、指南等国际权威文件指出，对于可能出现5-FU心脏毒性问题(如>60岁)或有心脏并发症等不适合接受氟尿嘧啶治疗的患者，雷替曲塞是一个标准的替代初始治疗选择。

     临床研究也证实了这一点，1999年发表在《药物》杂志(Drugs1999，57：475)的一篇综述即对当时研究所报道的有关氟尿嘧啶类心脏毒性的发生率进行汇总，文中指出，已发生过氟尿嘧啶相关心脏毒性的患者，重复使用氟尿嘧啶类药物心脏毒性的再次发生率为82%~100%。而ARCTIC研究则证实，换用雷替曲塞后心脏毒性的发生率为0。在疗效方面，雷替曲塞及其联合方案治疗结直肠癌的疗效已得到多项临床研究证实，雷替曲塞一线治疗结直肠癌与标准方案5-FU/LV疗效相当，且毒副反应低。与5-FU/LV+奥沙利铂(FOLFOX4)方案相比，RALOX方案的疗效相当，而毒副反应低，同时还可减少50%的住院时间。

     本例患者体能尚佳，应用含雷替曲塞的双药联合方案获得较好疗效。

     化疗期间反复出现心脏毒性结直肠癌患者一例

    

     中山大学附属肿瘤医院 陈功

     病例简介

     现病史和既往史

     患者，男，61岁，升结肠癌，分期T3N1M0，ⅢB期。既往无心脏疾病史，未接受过心脏类手术。2014年7月12 日接受右半结肠癌根治性手术。于2014年8月6日签署知情同意，参与“源于氟尿嘧啶类药物心脏毒性流行病学研究”。

     查体及实验室检查

     心率72次/分，血压128/78mmHg，心功能分级0级，无心界增大和心脏杂音。肌酸激酶82 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)11 U/L，超敏肌钙蛋白I 0.007 ng/ml，脑钠肽(BNP)<0.00 ng/L。2014年7月3日和8月6日查心电图正常。

     化疗方案

     2014年8月8日，给予患者XELOX方案治疗，即卡培他滨3500mg/天，D1~D14，奥沙利铂220 mg， D1 ，21天一个周期，拟化疗8个周期。

     化疗期间患者反应

     化疗第2个周期及第4个周期时，患者出现频发室性早搏。暂予观察，不适随诊，继续化疗。

     2014年11月23日，化疗第5个周期时，在给药后6小时内，患者出现胸部不适，临床表现为心悸及发热，心率120次/分,血压210/110 mmHg，体温37.8℃，后外院对症治疗，具体不详，暂停服卡培他滨一次。

     2014年11月24日，给药6小时内再次出现心悸及发热，心率130次/分，血压190/110 mmHg，体温37.7℃。外院对症治疗后，判断不良反应可能与卡培他滨相关，遂停服卡培他滨。

     2014年12月8 日，继续第5个周期的化疗。患者又出现了频发室性早搏。鉴于患者之前的治疗反应，停止化疗，建议心脏专科就诊治疗。

     2015年1月28日，化疗已停止近2月，患者依然室性早搏频发，建议心血管专科就诊治疗，患者自行到当地医院就诊并服用中药。患者随访 患者在研究期间因反复出现不良耐受的心脏不良反应，遂于2015年1月28日终止研究。

     诊治体会

     树立意识，关注化疗引起的心脏毒性 数据显示，氟尿嘧啶是化疗药物中引起心脏毒性的第二大常见原因。5-FU导致的心脏毒性虽然不常见，但一旦出现通常很严重。因此，临床医生应重视这一类药物所引起的心脏毒性，并对其进行有效管理。

     防治结合，全程管理氟尿嘧啶心脏毒性 对于氟尿嘧啶心脏毒性的管理，不仅要做到严密监测、早期识别、有效治疗，还要对患者进行风险评估，早期预防。

     在治疗中及治疗后均应对患者进行密切监测及长期随访，及时发现心脏毒性的发生。因当前尚难以实现对氟尿嘧啶心脏毒性的预测，早期识别心脏毒性十分关键。胸痛、无症状心肌缺血和心肌梗死等是出现心脏毒性的患者常见临床症状。

     对出现心脏毒性的患者，最有效的方式是停用氟尿嘧啶类药物或改用雷替曲塞治疗。胸苷酸合成酶(TS)特异性抑制剂雷替曲塞被国内外权威指南推荐为存在心脏病风险者氟尿嘧啶类药物的标准替代。

     除早期识别外，治疗前对患者进行风险评估，对易发生心脏毒性的患者，应减少或停止使用氟尿嘧啶类药物，预防心脏毒性的发生。

     摘自《中国医学论坛报》2015年9月24日B15版

    

    

    http://www.duyihua.cn
返回 中国医学论坛报 返回首页 返回百拇医药