与时俱进，更多拯救：从指南更新看P2Y12受体抑制剂推荐变化
2015/9/25 中国医学论坛报
作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 沈卫峰
沈卫峰教授
新证据推动指南更新
随着临床研究的不断深入和经验的日益积累，有关急性冠脉综合征(ACS)新的诊疗策略和新的治疗药物层出不穷，国内外指南也随之进一步更新。此种与时俱进的理念其最终目的是拯救更多的ACS患者。
显然, 基于ACS的发病机制和病理生理，抗栓治疗至关重要，尤其是阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂双重抗血小板治疗(DAPT)的核心地位毋庸置疑。PLATO、TRITON-TIMI 38等研究发布以后，国内外相关指南纷纷更新了ACS患者抗血小板药物的推荐。本文将摘录部分指南对P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的推荐变化及新型P2Y12受体抑制剂的循证证据(表1~4)。
表1 近年部分ST段抬高型心肌梗死(STEMI)指南对替格瑞洛的相关推荐
时间
指南
推荐建议
2010年
中国《STEMI诊断和治疗指南》
P2Y12受体抑制剂仅推荐氯吡格雷。
在首次或再次PCI之前或当时应尽快服用氯吡格雷初始负荷剂量300 mg(拟直接PCI者最好600 mg)(Ⅰ/B)；
不论患者是否溶栓治疗，若未服用过噻吩吡啶类药物，应给予氯吡格雷300mg继以75mg/d(Ⅰ/A)；
新型抗血小板药如普拉格雷和替格瑞洛也有应用前景。
2012年
ESC《STEMI处理指南》
推荐阿司匹林加用ADP受体阻滞剂，包括：
替格瑞洛(Ⅰ/B)；
无卒中和(或)短暂性脑缺血发作、年龄<75岁未应用过氯吡格雷的患者可选择普拉格雷(Ⅰ/B)；
当无法获得替格瑞洛或普拉格雷及治疗禁忌时可选择氯吡格雷(Ⅰ/C)。
2013年
ACCF/AHA《STEMI管理临床实践指南》
对于PCI患者P2Y12受体抑制剂选择
负荷剂量：
氯吡格雷，600 mg尽早服用或在PCI时(Ⅰ/B)；
普拉格雷，60 mg尽早服用或在PCI时(Ⅰ/B)；
替格瑞洛，180 mg尽早服用或在PCI时(Ⅰ/B)。
维持剂量：
氯吡格雷，75 mg每日1次(Ⅰ/B)；
普拉格雷，10 mg每日1次(Ⅰ/B)；
替格瑞洛，90 mg每日2次(Ⅰ/B)。
2015年
中国《STEMI诊断和治疗指南》
STEMI直接PCI(特别是置入DES)患者，应给予负荷量替格瑞洛180 mg，以后90 mg每日2次，至少12个月(Ⅰ/B)；或氯吡格雷600 mg负荷量，以后75 mg每日1次，至少12个月(Ⅰ/A)
STEMI静脉溶栓患者，如年龄≤75岁，应给予氯吡格雷300 mg负荷量，以后75 mg/d，维持12个月(Ⅰ/A)。如年龄大于75岁，则用氯吡格雷75 mg，以后75 mg/d，维持12个月(Ⅰ/A)。
未接受再灌注治疗的STEMI患者可给予任何一种P2Y12受体抑制剂，例如氯吡格雷75 mg每日1次或替格瑞洛90 mg每日2次(Ⅰ/B)
注释：ESC：欧洲心脏病学会，ACCF：美国心脏病学会基金会，AHA：美国心脏学会，ADP：二磷酸腺苷，DES：药物洗脱支架
从以上表格可以看出，中国2010年版指南仅推荐氯吡格雷并简单提及新型P2Y12受体抑制剂，2015年版则首次明确推荐直接PCI患者可选择替格瑞洛治疗。基于更长时间的应用经验，欧洲指南明确指出只有在无法应用替格瑞洛和普拉格雷时才选用氯吡格雷，这显然是基于近期数项大型研究显示的新型P2Y12受体抑制剂降低患者终点事件的获益。此外，美国指南也强调尽早应用P2Y12受体抑制剂。由于“时间就是心肌，时间就是生命”，因此，直接快速起效的替格瑞洛在此方面无疑具有优势。
表2 近年部分非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)指南对替格瑞洛的相关推荐
时间
指南
推荐建议
2011年
ESC《NSTE-ACS治疗指南》
对所有中、高危缺血事件患者(无论初始治疗策略如何及是否接受了氯吡格雷预处理)，推荐替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg每日2次。开始替格瑞洛治疗时应终止氯吡格雷治疗)(Ⅰ/B)
未接受P2Y12受体抑制剂治疗患者若冠状动脉解剖明确(特别是糖尿病患者)并计划行PCI可选择普拉格雷(60 mg负荷剂量，此后10 mg每天1次)，除非有危及生命的出血或其他禁忌证(Ⅰ/B)
不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者可选择氯吡格雷(300 mg负荷剂量，继以75 mg每天1次)(Ⅰ/A)
2012年
中国《NSTE-ACS诊断和治疗指南》
中或高危及准备行早期PCI的患者应尽快开始DAPT治疗(Ⅰ/A)，除阿司匹林外，在PCI前加用氯吡格雷300-600 mg(Ⅰ/A)或替格瑞洛180 mg(Ⅰ/B)，出血危险性低、冠状动脉旁路移植术可能性小，准备行PCI的患者可在入院后或术后1小时迅速给予普拉格雷60 mg(Ⅱa/B)
术后给予氯吡格雷75 mg每日1次(Ⅰ/A)、普拉格雷10 mg每日1次(Ⅱa/B)或替格瑞洛90 mg每日2次(Ⅰ/B)。
2014年
AHA/美国心脏病学会(ACC)《NSTE-ACS管理指南》
无禁忌证患者应选择P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林治疗12个月，可选择氯吡格雷(300-600 mg负荷剂量，此后75 mg每天1次)(Ⅰ/B)或替格瑞洛(180 mg负荷剂量继以90 mg每日2次治疗)(Ⅰ/B)
接受早期侵入性治疗或缺血指导策略患者接受替格瑞洛(优先于氯吡格雷)治疗是合理(Ⅱa/B)。
2015年
ESC《NSTE-ACS指南》
推荐阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂(Ⅰ/A)治疗；
中高危缺血风险且无禁忌证的患者推荐替格瑞洛(Ⅰ/B)，不论患者的起始治疗方案如何，也包括之前应用过氯吡格雷的患者(应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷)(Ⅰ，B)；
普拉格雷(负荷剂量60 mg，日剂量10 mg)适用于准备进行PCI的无禁忌证患者(Ⅰ，B)；
氯吡格雷(负荷剂量300 ~600 mg，日剂量75 mg)仅推荐用于不能应用替格瑞洛或普拉格雷或需进行口服抗凝药治疗的患者(Ⅰ，B)。
注释：ACC：美国心脏病学会
根据以上推荐情况，2012年中国的指南已经在中高危及拟行早期PCI患者中推荐替格瑞洛，而在欧美指南中，对于替格瑞洛的推荐级别不断提升。无论欧洲指南还是美国指南，对于中高危缺血风险患者，推荐替格瑞洛优先于氯吡格雷；之前服用氯吡格雷的患者也应换用替格瑞洛，并在开始替格瑞洛治疗时终止氯吡格雷治疗。此外，在最新的2015年ESC NSTE-ACS指南中，根据患者缺血/出血风险推荐DAPT疗程可突破1年限制，基于患者个体缺血和出血风险，根据需要缩短DPAT疗程(如3~6个月)或延长DAPT疗程(如延长至30个月)。
表3 近年血运重建指南对替格瑞洛的相关推荐
时间
指南
推荐建议
2012年
ACCF/AHA/SCAI《PCI指南》
应给予置入支架的PCI患者负荷剂量P2Y12受体抑制剂，可选择替格瑞洛180 mg(ACS者)(Ⅰ/B)。
2012年
《中国PCI指南2012(简本)》
替格瑞洛首次被推荐作为NSTE-ACS(Ⅰ/C)及STEMI(Ⅰ/B)患者的治疗药物。
2014年
ESC/欧洲心胸外科学会(EACTS)《心肌血运重建指南》
NSTE-ACS患者
对于中高危缺血风险且无禁忌证的PCI患者，可选择替格瑞洛(180 mg负荷剂量，90 mg每日2次维持)不受初始治疗策略(包括接受氯吡格雷预处理)影响(Ⅰ/B)；
冠状动脉解剖明确且PCI无禁忌证的患者可选择普拉格雷(60 mg负荷剂量，10 mg每日1次维持)(Ⅰ/B)；
只有当患者无法获得或接受以上两种药物治疗时才选择氯吡格雷(600 mg负荷剂量，75 mg每日1次)(Ⅰ/B)。
STEMI患者
无禁忌证患者可选择替格瑞洛(180 mg负荷剂量，90 mg每日2次维持)(Ⅰ/B)
或普拉格雷(60 mg负荷剂量，10 mg每日1次维持)(Ⅰ/B)；
只有当患者无法获得或接受以上两种药物治疗时才选择氯吡格雷(600 mg负荷剂量，75 mg每日1次)(Ⅰ/B)。
注释 SCAI：血管造影和介入学会，EACTS：欧洲心胸外科学会
与STEMI和NSTE-ACS指南一致的是，在血运重建患者中，替格瑞洛也逐渐获得相关指南推荐。欧洲指南对于接受血运重建治疗的STEMI和NSTE-ACS患者均推荐替格瑞洛优先于氯吡格雷，只有无法获得替格瑞洛或普拉格雷及患者为禁忌证时，才考虑应用氯吡格雷。
表4 部分新型P2Y12受体抑制剂随机对照试验结果
时间
研究
结果
2008
TRITON-TIMI 38
普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成的主要终点事件风险，但大出血和致死性出血风险也显著升高
2009
PLATO
替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者由血管原因死亡、心肌梗死或卒中组成的主要终点事件风险，降低患者血管原因死亡风险达21%，同时不增加总体主要出血发生率
2015
PEGASUS-TIMI 54
中位随访33个月结果提示，与安慰剂组相比，替格瑞洛90 mg每日2次(bid)和60 mg bid联合治疗组的主要疗效终点(心血管死亡、心肌梗死和卒中风险)分别显著降低15%和16%，心血管死亡风险也分别下降13%和17%。
三种P2Y12受体抑制剂的药理学机制与临床经验
分析3种不同P2Y12受体抑制剂的药理学机制发现，氯吡格雷与普拉格雷同属噻吩并吡啶类，均为前体药物。氯吡格雷经肠道吸收后，在肝脏内通过两步代谢才能生成活性产物，与P2Y12受体不可逆结合来抑制血小板功能。普拉格雷虽仅需一步代谢生成活性产物，但仍与P2Y12受体不可逆结合，出血风险增高抑制了其临床应用。
替格瑞洛则属于环戊基三唑嘧啶类，经肠道吸收后无需经体内酶激活，可直接可逆作用于P2Y12受体。其独特的结构使其具有速效、强效且安全性佳的特点，是继阿司匹林后，唯一在大型临床试验(PLATO研究)中被证实可在阿司匹林基础上进一步降低患者死亡风险的口服抗血小板药物。
除随机对照试验外，替格瑞洛的疗效和安全性在真实世界的临床实践中也已被证实。
瑞典国家质量注册(SWEDEHEART)研究提示，在P2Y12受体抑制剂选择方面，2009年仍有约90%STEMI患者接受氯吡格雷，而2013年此比例下降至约20%，接受替格瑞洛治疗的患者比例则上升至约80%。2013年接受替格瑞洛治疗的NSTEMI患者也已接近60%。与此同时，数据提示瑞典心肌梗死患者住院期、30天、1年死亡率均逐年下降，提示此趋势可能与替格瑞洛对死亡风险的降低作用有关。
丹麦西部心脏注册研究是基于2335例ACS患者数据的前瞻性注册研究。这些患者在2011年之前给予阿司匹林和氯吡格雷(负荷剂量600mg继以75mg每日1次)治疗，2011年之后给予阿司匹林和替格瑞洛(180mg负荷剂量继以90mg每日2次)治疗。随访1年结果显示，真实世界中，替格瑞洛较氯吡格雷进一步降低1年明确的支架血栓(风险比0.31)和心血管死亡(风险比0.60)风险。
英国谢菲尔德导管室注册研究连续入选6742例ACS患者，评估不同P2Y12受体抑制剂治疗12个月对预后的影响，结果提示替格瑞洛较氯吡格雷显著降低了支架血栓(P=0.01)和全因死亡风险(P=0.04)。
综合替格瑞洛的随机对照及真实世界研究结果，发现自2011年替格瑞洛在欧美上市以来，随着循证证据及临床经验的不断积累，指南对P2Y12抑制剂的推荐也不断改变。无论对于STEMI患者还是NSTE-ACS患者，替格瑞洛现已成为大部分欧美指南推荐的优先于氯吡格雷的P2Y12受体抑制剂，且此推荐不受氯吡格雷预处理影响，只需在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷即可。
值得指出的是，直至2013年替格瑞洛才在中国上市，晚于欧美两年左右，其临床应用经验尚较有限。但PLATO研究等亚组分析已证实了中国人群应用替格瑞洛的疗效和安全性获益。我国学者在国内6家心脏中心进行、纳入1970例患者的研究也提示，接受替格瑞洛治疗的中国ACS患者，其死亡、卒中及出血发生率均较低。
基于以上证据，2010年版指南仅提及新型P2Y12受体抑制剂到2015年版指南替格瑞洛获得I类推荐，肯定了此药物给患者带来的硬终点的获益。随着中国临床经验的更多积累，今后的中国指南是否会给出与欧美指南一致的推荐，即替格瑞洛为优先于氯吡格雷的P2Y12受体抑制剂选择，我们拭目以待。
http://www.duyihua.cn
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