伊伐布雷定：慢性心衰治疗新希望
2015/10/8 中国医学论坛报
9月11日，在上海举行的中华医学会第十七次全国心血管大会暨第九届东方心脏病学会议期间，一场有关慢性心力衰竭(心衰)药物治疗的媒体发布会召开。现任欧洲心脏病学会主席平托(Fausto Pinto)教授，中华医学会心血管病学分会心衰学组组长、北京医院杨杰孚教授，中国医师协会心衰分会主任委员、中国医学科学院阜外医院心衰诊治中心张健教授和中华医学会心血管病学分会心衰学组副组长、上海中山医院周京敏教授出席，就慢性心衰的药物治疗与媒体展开了深入沟通。现整理专家访谈主要内容与读者分享。
Q1目前有没有直接比较我国与欧美国家心衰治疗现状的数据？
杨杰孚教授：现行的2012 年欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南、2014 年更新的中国心衰指南和2013 年美国心脏病学会(ACC)心衰指南都明确了心率控制在心衰患者死亡率改善中的重要地位。一项正在进行的国际多中心调查显示，我国心衰患者治疗的指南依从性、尤其是心率控制水平，并不十分理想，与欧洲各国之间存在一定差距。例如指南推荐的一线药物β受体阻滞剂的总体应用比例低于欧美国家，而洋地黄类药物使用比例较高。
Pinto 教授：心衰的危害不言而喻。医学的发展使心血管病患者生存率升高，这些患者中后期发展为慢性心衰，导致心衰患病率逐年上升。在欧洲指南推荐的包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和醛固酮受体拮抗剂等标准治疗基础上，心衰患者仍然面对高死亡和再入院风险，为家庭和社会带来沉重经济负担。因此，新的改善患者预后、减少再入院率的药物治疗策略非常重要，如近年来的伊伐布雷定，已获得2012年欧洲心衰管理指南推荐。
Q2近年来慢性心衰药物治疗的进展和主要研究有哪些？对我国慢性心衰患者的治疗有何启示？
周京敏教授：2010 年公布的SHIFT研究是迄今为止规模最大的有关慢性心衰发病率和死亡率的干预研究。该随机、双盲试验入组6558例窦性心律且心率≥70次/分、左室射血分数(LVEF)≤35%的慢性心衰患者，在常规治疗基础上将其分为安慰剂组和伊伐布雷定组。中位随访22.9 个月结果显示，联用伊伐布雷定可使患者进一步获益，较安慰剂组显著降低主要终点(心血管死亡或因心衰恶化入院)发生率18%，显著降低心衰死亡风险26%。该研究使目前心衰的国际标准化治疗又向前迈进了一步，也是对我国心衰治疗的完善和提高。
Pinto教授：慢性心衰治疗是一个综合管理过程，过去几年不少重大研究，如SHIFT 和PARADIGM，都提示了新的药物治疗选择。SHIFT研究第一次证实在慢性心衰患者中降低心率不仅可以改善心血管死亡，同时可以减少再入院率。这非常重要，因为我们不仅希望延长患者寿命，还希望改善其生活质量。
Q3新型心衰治疗药物能带来哪些临床获益、安全性如何？有没有药物经济学方面的优势？如何看待其与现有心衰药物、尤其是β受体阻滞剂的临床应用关系？
杨杰孚教授、周京敏教授：在心衰由急性阶段向慢性期转化的过程中，β受体阻滞剂的负性肌力作用很大程度上限制了该药的广泛使用以及剂量调整。新药伊伐布雷定为特异性f通道阻滞剂，通过延长窦房结细胞的舒张期复极化斜率降低窦房结自律性。基于国外的临床研究结果，伊伐布雷定在减慢心率的同时无负性肌力和负性传导作用，对心肌收缩力和血压没有不良影响，一定程度上弥补了β受体阻滞剂的不足，在心衰患者中早期使用具有一定优势。
Pinto教授：据伊伐布雷定在欧洲多年的临床使用经验及相关临床研究显示，该药安全性良好，既可与现有心衰治疗药物联合应用，又
可在对β受体阻滞剂不耐受或具有禁忌证的患者中单独应用，可改善慢性心衰患者远期预后，同时具备一定的药物经济学优势。这在各大指南中都有相关推荐。
伊伐布雷定在欧洲有2 个心绞痛适应证：①INITIATIVE研究表明伊伐布雷定在提高运动耐量和减少心绞痛发作方面与β受体阻滞剂相当且安全性更佳。因此欧洲药品管理局(EMA)批准伊伐布雷定用于治疗具有窦性心律、对β受体阻滞剂不耐受或禁忌的稳定性心绞痛患者；②ASSOCIATE研究显示伊伐布雷定可在β受体阻滞剂应用基础上进一步改善患者心肌缺血，延长平板运动试验总运动时长。EMA批准，伊伐布雷定用于已接受最佳剂量β受体阻滞剂但病情仍未得到充分控制、心率高于60次/分的慢性稳定性心绞痛患者。β受体阻滞剂与伊伐布雷定的作用机制不同。据目前的循证依据，大部分情况下伊伐布雷定应与β受体阻滞剂联合应用；对于禁忌β受体阻滞剂的患者，也可以考虑单独应用伊伐布雷定。
杨杰孚教授：我国2014年更新的心衰指南明确提出，使用β受体阻滞剂后或达到β受体阻滞剂耐受量、窦性心律且心率仍然≥70 次/分、同时LVEF≤35%的慢性心衰患者，即可使用伊伐布雷定。伊伐布雷定对β受体阻滞剂是一种补充，可与小剂量β受体阻滞剂联合使用，或可在对β受体阻滞剂具有禁忌证的患者中使用。
张健教授：如刚才杨教授所讲，我国指南规定在标准治疗基础上、如果患者心率仍然≥70次/分，可加用伊伐布雷定。对β受体阻滞剂不耐受或有禁忌证的患者也可使用伊伐布雷定。伊伐布雷定于今年4月份刚通过中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准。之后我们会做出更多的摸索和研究，将对该药有更为深入的认识。
周京敏教授：现在临床上有将近20%~30%的心衰患者因不能耐受而未使用β受体阻滞剂，因此伊伐布雷定的补充作用非常重要，具体如何与现有药物联用因人而异。
Q4CFDA及欧洲EMA推荐伊伐布雷定适用于窦性心律且心率≥75次/分、伴有心脏收缩功能障碍、美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ~Ⅳ级的慢性心力衰竭患者，而美国食品和药物管理局(FDA)推荐伊伐布雷定适用于窦性心律且心率≥70次/分的患者，各指南心率控制标准差异的原因何在？
Pinto教授：美国心衰适应证的推荐是基于SHIFT 研究的入选标准，即收缩功能障碍性心力衰竭、窦性心律、心率≥70次/分的患者，研究显示在标准治疗基础上加用伊伐布雷定可显著降低主要终点(心血管死亡或因心衰恶化入院)风险18%；显著降低心衰患者心衰死亡风险26%。而EMA及CFDA的推荐是基于SHIFT研究中≥75 次/分亚组人群分析，该分析显示在标准治疗基础上加用伊伐布雷定可显著降低主要复合终点(心血管死亡或心衰恶化所致入院)24%；显著降低心衰患者心衰死亡风险39% ；显著降低全因死亡和心血管死亡风险各17% ，因此EMA 及CFDA 推荐的切点为75次/分。
张健教授：关于慢性心衰患者的心率控制标准，根据目前的普遍共识以及我国心衰指南，在没有低血压发生的状况下，将心率控制在55~65 次/分之间，对心衰患者的预后改善帮助最大。在我国临床实践中大多数患者因不能耐受较高剂量的β受体阻滞剂，心率水平多处于70 次/分以上，此时可以考虑基于指南的推荐，通过加用伊伐布雷定使患者的心率得到进一步控制。(许茂怡整理)
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