共话CKD领域新进展和血压管理策略——中法学术交流研讨会慢性肾脏病（CKD）循证论坛报道
2015/10/21 中国医学论坛报
膜性肾病(MN)是导致成人肾病综合征和CKD的主要原因。当前，在环境、饮食等诸多因素影响下，MN发病率呈增长态势。但由于疾病异质性的存在以及缺乏个体化、精准化检测和治疗方案，MN的诊治现状堪忧。
近十年来，随着MN分子生物学机制研究的深入开展，转化医学成果在MN治疗领域的应用价值也逐步体现，法国特能医院皮埃尔·龙科(Pierre Ronco)教授有关抗PLA2R抗体预测MN的发现及其从实验室到临床的快速转化是这方面的成功典范。
2015年5月20-24日，中法学术交流研讨会在南京、杭州、武汉、广州、北京等地举行。Ronco教授与多位国内知名肾脏病学专家经行了面对面的交流，介绍了MN相关新进展，拓展了我们对精准医学大趋势下MN诊治策略的认识。
膜性肾病：发病机制与治疗新进展
PLA2R所致的特发性MN相关因素
2009年，劳伦斯(Laurence H)等发现M型PLA2R在特发性MN进展中起重要作用。研究表明，成人特发性MN有75%~85%由PLA2R所致，15%~25%与THSD7A相关。2011年，Ronco教授团队发现，6p21染色体上的等位基因HLA-DQA1可以促进抗人磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体变异相关的自身免疫反应，提示HLA-DQA1基因可能与白种人特发性MN相关。后续研究发现，S87S、M292V、H300D、G1106S等常见变异与PLA2R所致的特发性MN相关性显著。
抗PLA2R抗体对于MN的诊断价值
研究显示，70%的原发性MN患者可在体循环中检出抗PLA2R抗体，提示血清PLA2R抗体水平可用于诊断原发性MN以及监测患者的治疗反应。MN的肾脏病理主要表现为肾小球足细胞下免疫复合物沉积。Ronco教授等发现，相比血清抗PLA2R抗体，肾小球沉积物中的PLA2R抗原对于疾病诊断的敏感性更高。Tenon 队列研究也证实，肾脏组织PLA2R抗原与血清抗PLA2R抗体相比，诊断MN的敏感性更高(86%对76%)。
另有研究者发现，肾脏PLA2R抗原还可用于鉴别原发性和继发性MN。抗PLA2R抗体对于MN的预测价值明确。当前抗PLA2R抗体的检测方法有酶联免疫吸附试验(ELISA)和免疫荧光法(IIFT)两种。IIFT的敏感性更高，而ELISA主要用于定量检测，两种检测方法具有很强的相关性。
抗PLA2R抗体对于治疗效果的预测价值
高抗PLA2R抗体水平将导致疾病的缓解率降低，增加患者肾病综合征发生风险和肾功能恶化风险，这类患者若接受免疫抑制治疗，也需要更长时间达到缓解。2015年Ronco教授参与的一项意大利队列研究在接受利妥昔单抗治疗的特发性MN患者中，评估了抗PLA2R抗体的变化以及抗PLA2R抗体与疾病缓解或疾病复发间的关系。
研究共纳入持续肾病综合征状态的特发性MN患者132例，随访中位31个月显示，63.6%接受利妥昔单抗治疗的患者完全或部分缓解。疾病缓解率与抗体效价显著相关。在利妥昔单抗治疗的第2年，抗体效价最低1/3组的缓解比例是抗体效价最高1/3组的近4倍。尽管在利妥昔单抗的治疗过程中，患者血清白蛋白升高和24小时尿蛋白的下降趋势缓慢，但血清抗PLA2R抗体水平下降快速，较基线降低50%仅需0.65个月，这提示利妥昔单抗治疗的早期即可达到免疫学缓解，但要实现临床缓解还需要一段时间(图1)。
进一步分析显示，在治疗第6个月，抗PLA2R抗体是否完全转阴是决定预后的独立预测因素。此外，PLA2R抗体滴度升高或转阴后再现与肾脏综合征高复发风险相关。
图1 尿蛋白、血清白蛋白变化的百分比和抗PLA2R抗体水平的关系
检测抗PLA2R抗体以指导临床治疗
抗PLA2R抗体对于移植肾再发或新发MN也具有一定诊断价值。若患者在肾移植时监测到抗体阳性，提示有80%的复发几率；若检测结果为阴性，提示有50%的复发率。鉴于抗PLA2R抗体检测对于临床治疗的重要指导意义，Ronco教授建议，今后应在所有考虑诊断为MN的成人患者中开展抗PLA2R抗体检测，在所有MN患者的肾组织病理中寻找PLA2R抗原并检测IgG亚型，在MN的随访和移植肾患者中监测抗PLA2R抗体滴度。
点评 南京军区南京总医院刘志红院士
2009年，劳伦斯(Laurence H)等的发现具有里程碑意义，使MN患者有机会通过前瞻性监测抗体水平继而采取措施改善其临床转归。此后，Ronco教授等研究者对PLA2R抗体的监测方法和敏感性进行了深入研究。
2011年后，PLA2R抗体的免疫荧光、ELISA等测定方法相继建立并迅速应用于临床，对诊断和检测MN的发生和发展起到重要作用。对PLA2R抗体的研究是从实验室到临床快速转化的成功典范，也提供了一种新的靶向PLA2R的治疗可能。通过监测PLA2R抗体，可以实现针对不同MN患者的个体化精准治疗，这也是精准医学时代的发展方向。
清晨血压管理：CKD患者的降压达标策略
CKD血压管理需重视晨峰血压
李文歌教授指出，未控制的清晨高血压是心脑血管事件“早高峰”的幕后推手，清晨急性心肌梗死和卒中事件发生率分别占全天的76%和37%，有效控制清晨血压对减少患者心脑血管事件发生率具有重要临床意义。
由于肾功能损伤、循环血容量增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活等因素的存在，CKD患者的清晨血压普遍偏高，而且清晨高血压的控制率较一般高血压患者显著偏低。清晨高血压不但增加了CKD患者心脑血管事件风险，也同时增加了肾脏事件的风险，因此加强CKD患者的清晨血压管理迫在眉睫。
长效+足剂量：双管齐下，CKD晨峰血压管理的精髓
刚刚公布的《清晨血压临床管理的中国专家指导建议》中指出：选择半衰期>24小时的降压药物是控制清晨血压的关键。李教授谈到，与短半衰期药物相比，半衰期>24小时的降压药物的血药浓度更稳定，可避免药物性血压波动，有效避免“清晨空窗期”，提高清晨血压控制率。另一方面，足剂量RAAS抑制剂不仅可以增强降压幅度、延长降压药物作用时间，还可直击RAAS过度激活所致的晨峰血压形成的关键机制，是掌控CKD患者清晨血压的又一保障。
培哚普利8 mg：全面掌握CKD患者的“早高峰”
李教授指出，培哚普利的半衰期超过30 h，药效覆盖全天24小时，可以更有效地控制清晨血压。高脂溶性、高组织亲和力的特点，使其抑制RAAS和降压效果更持久。数据显示，8 mg培哚普利24 小时平均收缩压(SBP)降幅达22 mmHg(Clin Drug Investig 2013,33:553)。
一项纳入高血压患者占90%以上的荟萃分析评价了RAAS抑制剂对全因死亡的作用，显示培哚普利8 mg可降低全因死亡风险达13%[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：-10%；血管紧张素受体拮抗剂(ARB)：-1%]，是ACEI降低全因死亡作用的主要来源(Expert Rev Cardiovasc Ther 2013,11:705)。另一项针对CKD患者的研究也显示，患者接受培哚普利治疗3~4年，可显著降低全因死亡和肾脏事件风险50%(P=0.012)和57%(P=0.038)(图2)。充分证据证实，培哚普利8 mg足剂量可作为CKD患者降低清晨血压同时改善预后的良好选择。
图2 培哚普利显著改善CkD患者预后，肾心共益
小结
在强调精准医学的今天，从分子生物学角度探究疾病的发病机制为开展个体化治疗提供了可能。抗PLA2R抗体的发现就是肾脏领域精准化治疗的成功典范。同理，针对肾病患者清晨血压高的疾病特点，强效降压、延缓肾病进展、减少心脑血管事件的ACEI是更适合肾病患者血压管理的个体化治疗之选。(晓铮 整理)
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