新指南，新目标，新希望：中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）解读
2015/10/29 中国医学论坛报
编者按：2015，是慢性乙型肝炎防治指南的发展年，继亚太肝脏研究学会(APASL)和世界卫生组织(WHO)相继公布《慢性乙型肝炎防治指南》后，近日，中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织相关专家对中国《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称“指南”)进行了第二次修订，并于10月25日正式公布，这是继2010年首次修订后对该指南进行的又一次完善和更新。本文特邀第三军医大学西南医院王宇明教授通过循证医学实例对指南的重要内容予以解读和点评。
现任西南医院感染病专科医院名誉院长、主任医师，医学博士后，博士生导师。同时担任中国医师协会感染病分会副主任委员、中华医学会感染病分会常务委员、中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组组长、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝组副组长、国家药典委员会委员，享受国家政府特殊津贴。
治疗目标
指南明确提出，[慢性乙型肝炎的治疗目标为最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其他并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)消失，并伴有血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常和肝脏组织学的改善]。
指南将治疗终点的定义首次与国际指南接轨，分为三类。[①理想的终点：乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。②满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。③基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)]。
王宇明教授指出，指南首次明确提出临床治愈的概念，为慢性乙型肝炎治疗提出了更明确的治疗目标，也为患者提供了更多希望和战胜乙型肝炎的治疗信心。部分适合的患者可以理解为那些渴求停药，并能够达到停药标准的普通慢性乙型肝炎患者。为了尽可能追求临床治愈，医生需要结合患者个体特征，选择最合适的药物和合适的治疗时机。对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，实现HBeAg血清学转换是其达到临床治愈的必要条件和必经过程。因此选择具有高HBeAg血清学转换的药物，才能为更多适合的患者提供实现临床治愈的机会。同时，实现HBeAg血清学转换，对于病毒的持久抑制、机体免疫的恢复、减少远期肝癌、肝硬化的发生率和肝脏组织学的改善、提高患者生存率都有非常积极的作用。
数据全部来自于中国人群的EFFORT研究已经证明，对于基线HBV DNA<109拷贝/毫升，ALT>2倍正常值上限(ULN)的HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎患者，选择替比夫定(LdT)进行治疗，24周病毒学应答(HBV DNA<300 copies/ml)的患者治疗至2年，87.5%仍可维持病毒学应答，46.1%可以实现HBeAg血清学转换，这意味着患者将有更多机会实现临床治愈。
治疗策略
抗病毒治疗推荐意见
对于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，指南建议，[对初治患者优先推荐选用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或聚乙二醇干扰素(Peg-lFN)(A1)。对于已经开始服用拉米夫定(LAM)、LdT或阿德福韦酯(ADV)治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量>300 copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗(A1)]。
王宇明教授提出，对于初治患者，指南优先推荐选用核苷(酸)类似物(NAs)中的ETV和TDF，主要是基于耐药问题的考虑，给临床医生特别是非感染、肝病专科医生提供简单易于操作的建议，但优先推荐并不等于临床第一或唯一选择。由于不同NAs的临床作用特点不尽相同，除抗病毒疗效和耐药率之外，还需考虑其他问题，如HBeAg血清学转换率、肾脏安全性、妊娠安全性等。在实际临床中，慢性乙型肝炎并不是简单容易治疗的一种疾病，绝不是仅靠1支针(Peg-lFN)2片药(ETV、TDF)就可解决的。治疗方案应是个体化的，需充分考虑患者特征、治疗需求、药物特点、药物可及性(医保覆盖、患者经济承受能力等)、患者依从性等多个因素。
推荐疗程
指南指出，[HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1)]。
相较以往的指南，本次指南对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗程建议更加严格，总疗程要求时间也更长。王宇明教授强调，这充分体现出指南对于持续病毒学应答(停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限)，以及更好地实现临床治愈目标的关注，并且再次明确了HBeAg血清转换是HBeAg阳性患者停药的重要前提。另一方面，疗程延长也提醒我们，在长期治疗中应关注患者的肾功能保护，特别是存在潜在肾功能风险的患者，应选择更安全的抗病毒药物。
NAs药物疗效
指南将NAs的疗效以表格形式进行汇总，并按照短期和长期进行分类，更有利于综合对照和比较。作为GLOBE和015研究的主要参与者，王宇明教授指出，LdT 5年数据已于9月在国际期刊上发表(Adv Ther 2015,32:727-741)，数据显示，LdT治疗5年HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换分别为88%和77%(HBeAg阳性患者)，病毒检测不到率(<300 copies/ml)、ALT复常率、HBsAg转阴率和肝纤维化改善率分别为：100%、82%、6%和80%(完成5年治疗的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者的数据)。
NAs治疗中预测疗效和优化治疗
耐药问题一直是NAs治疗的热点话题，指南强调，[应用NAs治疗慢性乙型肝炎，强调首选高耐药基因屏障的药物；如果选用低耐药屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生]。
王宇明教授认为，指南对优化治疗给予了充分肯定，优化治疗是国际理论与中国实践的有机结合。EFFORT研究显示，LdT优化治疗组2年耐药率2.7%，4年耐药率3%，而优化治疗的意义绝不仅在于降低耐药率，更重要的意义在于有效提高疗效，包括病毒检测不到率和HBeAg血清学转换率，从而帮助更多患者在短期内实现满意治疗终点，为远期实现临床治愈提供更多机会。
特殊人群
妊娠相关情况处理
指南明确指出，[对于妊娠期间慢性乙型肝炎患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗(B1)。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素(IFN)-α治疗，建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；若应用的是ETV和ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠(A1)。新生儿标准乙型肝炎免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率，妊娠中后期如果HBV DNA载量大于2×106IU/ml，在与患者充分沟通、知情同意基础上，可于妊娠第24~28周开始给予TDF或LdT或LAM(A1)。建议于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养(C2)。对于有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)]。
王宇明教授补充，生育需求是广大育龄期女性的广泛需求，对于有明确的妊娠计划、希望在相对短期内妊娠的女性，建议优先考虑使用妊娠B级的药物。LdT是在中国最早上市的美国食品与药物管理局(FDA)妊娠分级B级的药物，积累了大量中国患者的临床经验，已发表众多源于中国人群的研究数据表明其在妊娠方面的安全性。
肾功能损害患者
指南指出，[NAs多数以药物原型通过肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和(或)剂量调整。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的慢性乙型肝炎患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的慢性乙型肝炎患者，推荐LdT或ETV治疗(B1)]。
王宇明教授认为，该条推荐意见与2015 APASL慢性乙型肝炎防治指南和2015 WHO慢性乙型肝炎防治指南一致。同时强调除了已经存在肾脏疾病的患者，还需注意识别高危风险患者。研究表明以下慢性乙型肝炎患者发生肾脏损害的风险较高，如年龄>50岁、肝硬化患者、合并糖尿病或高血压以及长期服用ADV的患者。诸多临床研究均一致性的表明LdT无论单药或联合ADV/TDF均可有效改善慢性乙型肝炎患者的估计肾小球滤过率(eGFR)。因此，对于ADV疗效不佳的患者，联合LdT不失为一种理想的治疗方案，可以在提高疗效的同时，更好地保护患者的肾功能(幽草整理，王宇明教授审校)。
注：斜体[ ]处，均引用自《慢性乙型肝炎防治指南》(2015版)原文。
http://www.duyihua.cn
返回 中国医学论坛报 返回首页 返回百拇医药