经典常青 聚焦硝酸酯类药物——2015 GW-ICC“硝酸酯专题论坛”报道
2015/11/12 中国医学论坛报

    

     10月30日,在第26届长城国际心脏病学会议(GW-ICC)的一场午间会议中,哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授和中国人民解放军总医院王禹教授同与会者分享了难治性心绞痛的优化治疗策略及冠心病心肌缺血管理和硝酸酯的应用经验。该会议由北京大学人民胡大一教授和首都医科大学附属北京友谊医院顾复生教授主持,胡大一教授和顾复生教授也在会后接受采访,分析了我国临床冠心病心绞痛治疗中的问题及硝酸酯类药物的临床应用经验。

     难治性心绞痛:药物治疗与介入手段并重

    

     对于难治性心绞痛,李为民教授介绍,欧洲心脏病学会难治性心绞痛治疗联合研究组的定义为:“一种慢性病症(持续时间≥3个月),以冠状动脉功能不全而引起的心绞痛为特点,其症状无法通过药物治疗、血管成形术及心脏搭桥术控制。经临床证明,可逆转的心肌缺血是引起这些症状的原因。”李教授指出,难治性心绞痛的疾病管理应以患者为中心,缓解症状、改善生活质量;以缓解心肌缺血为目标导向,结合药物治疗、介入手段、新技术方法等,同时关注患者的生活质量及心理状态。当前,难治性心绞痛患者可选择的药物治疗(Ⅱa类)有硝酸酯[口服5-单硝异山梨酯(ISMN)、硝酸甘油、静脉硝酸异山梨酯(ISDN)]、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪等。其他治疗手段还包括介入治疗、冠状窦减容术、生物制剂、增强型体外反搏等。此外,心脏康复安全有效,能够改善患者体质、改善心理健康和生活质量。

     李教授最后强调,难治性心绞痛情况复杂,生理及心理患病负担重,医生治疗的核心是患者,而不仅仅是心脏(图1)。

    

     图1 难治性心绞痛治疗应以患者为中心,以缓解症状为基础

     心肌缺血的管理与硝酸酯的作用

    

     对于缺血性心脏病的治疗,王禹教授引入了著名心脏代谢学家马尔奇利(Marzilli)近期提出的“太阳系(solar system)”理论,即动脉硬化斑块仅是缺血性心脏病多重病生理过程中的一环,只有将心肌细胞置于缺血机制中心,纳入影响心肌缺血的诸如严重冠脉狭窄、血小板与凝血、炎症反应、血管痉挛、微循环障碍、内皮功能障碍的所有因素才能将所有病理过程综合考虑。硝酸酯类药物作为一氧化氮(NO)供体,对心肌缺血的多个影响因素均可有改善作用,且治疗心肌缺血临床疗效佳。

     目前临床常用的硝酸酯类药物包括硝酸甘油(NTG)、硝酸异山梨酯(ISDN)和5-单硝异山梨酯(5-ISMN)3种。王教授指出,硝酸酯静脉制剂要求起效快(快速达有效血药浓度),作用恒定、易于调整(达稳态血药浓度时间短),停药后药物作用在短时间内消失(合适的半衰期)。ISDN与硝酸甘油静脉给药后即刻起效,而5-ISMN则适合口服,从药代动力学及用药经济学角度5-ISMN静脉剂型缺乏合理性(图2),应予以摒弃,欧美国家亦无该剂型。ISDN有微泵给药、静脉滴注、冠脉注射、静脉推注等用法,初始剂量可从1~2 mg/h开始,然后根据患者症状和体征调整剂量,直至症状缓解或平均动脉压下降5%~20%或收缩压不低于100 mmHg。高血压患者,平均动脉压的下降幅度不应超过25%。

    

     图2 5-ISMN适合口服,不适合静脉注射

     王教授还指出,心肌缺血事件发作具有昼夜节律,治疗冠心病需要关注晨起保护。5-ISMN缓释胶囊是一种可快速起效的ISMN,研究表明,其在减少全天心绞痛发作频率的同时,能使上午心绞痛的发作次数减少近60%,显著缓解“晨峰现象”,并全天保护患者。

     专家采访

     胡大一教授:倡导5个处方,全面全程管理、服务和关爱患者

    

     目前,我国心血管疾病管理存在的很大问题是:“只卖汽车,没有4S店”,把进行支架和手术比作卖汽车,术后管理即售后服务则不到位。我们在不断地犯常识性错误。汽车需要定期维护保养,才能避免大修。患者也需要定期评估、检查,及时调整治疗。这也是医疗体制的问题,中国目前的医疗体系是碎片化服务,大医院目前在被动地治疗患者,只治不防,只关注脏器病变,而未关注患者心理,缺乏对患者的管理和关爱。

     目前的治疗对改善症状及改善患者生活质量的关注不够。硝酸酯是古老的药物,能够改善患者症状,要将其用好,不仅要了解药物的药理作用,重要的是要把药物整合到以患者为中心的价值体系中。我们要倡导5个处方,包括药物处方、心理处方(包括睡眠)、运动处方、营养处方和戒烟处方,全面全程地管理、服务和关爱患者,这是以患者为中心的价值体现。药物处方不仅指医生开药,药物处方是要服务的,其有效性是需要花费时间和精力去随访调整的。此外,药物的安全性和依从性也需要管理,否则无法实现药物疗效,甚至出现相反的效果。李为民教授的报告中也谈到了患者的社会心理因素。心理处方和睡眠的管理非常重要,患者置入支架或行搭桥术后不焦虑的很少,很多患者置入支架后仍发生胸痛,不都是心绞痛,有时就是焦虑的躯体症状。

     我国的急救体系也有很多地方不到位。比如最近在高铁抢救患者,当时列车上没有配备阿司匹林和硝酸甘油这些常规急救药品。另外,相关人员也应具备一定知识,例如未进行过心肺复苏的培训。即使配备了硝酸甘油,还要了解该药是需要避光保存、定期更新的,否则长期存放会失效。

     顾复生教授:硝酸酯类药物“ForeverYoung(永葆青春)”

    

     硝酸酯类(Nitrate ester)有很多品种。使用了200多年的是三硝酸甘油TNTG(Trinitroglycerin),习惯称之为硝酸甘油(NTG),因为有3个硝酸根,起效迅速。当患者发生冠脉缺血性心绞痛时,舌下含化即刻解除疼痛。但其作用消失也快,因此不能作为预防心绞痛发作的药物。20世纪50年代国外曾试图对其剂型进行改进,制成体积极小的颗粒装在一个胶囊里口服(商品名为礼登),确有过临床心绞痛发作次数减少的效果,当时中国没有仿制品。

     50年代以来,出现了二硝酸异山梨酯(IsosobiteDinitrate,ISDN)口服片,每片10 mg,我国当时仿制成功(商品名为消心痛),作为预防心绞痛发作之用。实际上在没有NTG时,将消心痛咬碎释出两个硝酸盐也可立即止痛。我们做过研究,舌下含消心痛20 mg,肺动脉压可以下降至正常值,但只能维持2小时。

     同时期,NTG由医院药房自制成以酒精为助溶剂的静脉制剂,之后NTG静脉制剂成了普遍应用的药物。而在20世纪60年代,ISDN也被德国许瓦兹药厂制成静脉制剂(中文商品名为异舒吉),无助溶剂,产品质量甚佳,有研究证实,不论单位药物剂量多少,其渗透压和人体血浆渗透压等同,因此对血管壁内膜无损伤。目前国内静脉ISDN的仿制品甚多,均达不到同样质量。

     对于静脉用NTG和ISDN的区别,曾有临床血流动力学研究,不同之处如下:ISDN的使用剂量要比NTG约大1倍;用药后ISDN的心率增加幅度较NTG少10~20 次/分;动脉血氧浓度提高及快速的呼吸频率减少程度优于NTG;持续滴注后6小时需要加药量的病例数少于用NTG者。

     硝酸酯静脉制剂可用于急性冠脉综合征(ACS)伴有肺毛细血管楔压升高的左心衰竭,以其迅速降低肺毛细血管楔压及肺动脉压作用而改善前负荷。为此,200年的老药不仅可治疗心绞痛,还可降低肺毛细血管楔压升高即左室前负荷加重的肺淤血症状。其实,在20世纪70年代,北京建工医院的内科主任报道了急性左心衰竭肺水肿的患者在常规吸氧等治疗下加用舌下含服NTG 10 mg,间隔10~20分钟含1片。一般应用5片后,患者哮喘症状明显改善由端坐呼吸转为平卧,且动脉血氧改善。这一方法我也实践过,说明普通的NTG片短时间内可以有减轻前负荷的作用。

     1980年,德国药物学家访华,介绍了5单硝酸异山梨酯(Isosorbide5-mononitrate,ISMN),其特点是半衰期长(5~6小时),再制成缓释剂型,可延长药效至16~18小时。研究者从ISDN代谢研究中发现,口服ISDN在肝脏首过代谢效应后,药物化学结构的2位或5位具有硝酸盐,5位的药效优于2位,因而采用5-ISMN做药。

     5-ISMN的特点是,普通片及缓释片口服后10分钟即达血药浓度,而缓释片维持血药浓度达16~18 h,是理想的预防心绞痛药物。因此,欧洲各大制药厂均生产了不同剂量的5-ISMN缓释剂型。我们现在有20 mg的普通片,每日2~3次;40 mg缓释片,每日1次;50 mg(商品名为异乐定)缓释胶囊的特色是口服后立即释放15 mg,在体力活动前服用可迅速改善心肌供血,剩余35 mg缓慢释放维持16~18 小时;还有60 mg缓释片(商品名为依姆多)可掰成半片成30 mg,一日一次服用。

     硝酸酯的其他剂型尚有喷雾剂、皮贴剂等,更需要精确剂量,可见我们有不同剂量的选择,很多医生开药不记得剂量以片开方是不可以的。

     硝酸酯剂的耐药问题是经导管监测血流动力学证实的。用的是静脉制剂,在8小时后如果需要继续维持理想的心排出量和肺循环阻力,则可能要增加药量。当前多数临床实践特别是急性ST段抬高型心肌梗死患者,静脉用硝酸盐既能改善肺血管阻力又可缓解冠脉痉挛,再加上绿色通道,急诊冠脉介入,心肌全璧坏死(无Q波)短期应用硝酸酯就不会发生耐药现象。当然也有不介入治疗的患者持续静脉滴注ISDN,临床医生需注意耐药问题。

     另外,瓣膜病心衰的患者不宜用任何血管扩张药,包括静脉用NTG或ISDN。

     我认为,一个200年以上的老药得以发扬光大是因为它在不断改进,所以它是一个“Forever Young”的好药。但目前临床众多医生有不问药物特点、不问剂量的概念,领导给什么就开什么,一个医生只知开药而不了解剂量、不了解特色,一个好药如果不被正确应用也会慢慢地衰老。所以,各型硝酸酯的还需要各层专家和医生的全面了解和合理用药,才能达到真正的Forever Young。(沐雨 整理)

     本文摘自《中国医学论坛报》2015年11月12日C8~C9版。

    

    

    http://www.duyihua.cn
返回 中国医学论坛报 返回首页 返回百拇医药