DPP-4抑制剂中国临床研究数据纵览
2015/11/19 中国医学论坛报
中南大学湘雅二医院 周智广
尽管二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂进入临床已有9年，但其大部分应用数据多来自于西方国家。鉴于东西方人种体质和发病特点的差异，真正具有指导意义和说服力的还是在我国本土所开展的或是以中国患者为主要对象的研究证据。
为此，笔者对目前上市的5种DPP-4抑制剂的中国临床研究进行检索，方法如下。①查找2013年及之后的美国糖尿病学会(ADA)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会壁报、摘要中的中国临床研究；摒弃细胞学和动物学研究；检索的适应证为2型糖尿病(T2DM)，摒弃其他适应证；除外荟萃分析。②在Pubmed数据库以“Chinese or China”及在我国获批的5种DPP-4抑制剂名称与“diabetes”为关键词检索文献，最后将两者联合，查找以中国研究者和患者为主体的研究。③检索万方数据库中包括《中华内科杂志》、《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中国老年学杂志》、《中华老年医学杂志》、《国际内分泌代谢杂志》等主要中国核心期刊中有关5种DPP-4抑制剂的临床研究。
检索结果发现，维格列汀相关研究有13项、西格列汀16项、沙格列汀15项、利格列汀8项、阿格列汀仅1项。综合研究数量、质量以及患者规模和广度来看，维格列汀的中国研究涵盖单药治疗、联合治疗、成本-效益等多方面，不仅研究样本量大，还涉及老年患者或肾病患者等特殊人群。尤其是近期揭晓的VISION研究更是由中国研究者设计并主导开展的国内糖尿病药物治疗领域大规模的多中心、随机、对照临床研究，为DPP-4抑制剂在我国的临床应用提供了高质量的依据。
本文将对这些维格列汀中国人群数据进行全面梳理，以期对您的临床工作有所助益。
初始单药治疗
与高剂量阿卡波糖相比，维格列汀起始治疗疗效相似，但总体耐受性更好
2015年，维格列汀单药治疗适应证获得了国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准。解放军总医院潘长玉教授牵头的一项头对头研究对比了维格列汀[50 mg每日2次(bid)]和阿卡波糖(逐步加量至300 mg/d)单药治疗T2DM初治患者的疗效和耐受性。该项多中心、随机、双盲、平行研究共纳入661例T2DM初治患者，来自中国15个中心的受试者占90%。结果表明，维格列汀治疗24周的降糖作用非劣效于高剂量阿卡波糖，糖化血红蛋白(HbA1c)降幅分别为(-1.4±0.1)%对(-1.3±0.1)%，空腹血糖(FPG)的变化也相当，分别降低(1.2±0.1)mmol/L对(1.5±0.2)mmol/L，体重在两个治疗组均未增加。此外，维格列汀或阿卡波糖的总体不良反应(AE)发生率分别为35%和51%，维格列汀组胃肠道AE发生率显著低于阿卡波糖组(12.3%对25.5%，P<0.001)。
维格列汀对于新诊断T2DM患者疗效与二甲双胍相当，但不良反应更少
另一项中国研究入选了68例初诊T2DM患者，随机分组接受二甲双胍[0.5 g，每日3次(tid)]或维格列汀[50 mg bid]治疗12周，结果显示两组FPG、餐后2小时血糖(2hPG)、HbA1c较本组治疗前均显著改善(P<0.05)，但组间相比无显著差异(P>0.05)。维格列汀治疗组不良反应发生率显著低于二甲双胍(6.1%对25.7%，P=0.018)。
联合治疗策略
单药治疗难以长期维持控制血糖，联合不同作用机制的降糖药物是有效实现降糖达标的重要策略。
联合二甲双胍
VISION研究是首个公布结果的在我国开展的大型DPP-4抑制剂上市后研究，目的是通过对比维格列汀联合低剂量二甲双胍与二甲双胍单药加量的疗效和安全性，探索中国T2DM患者早期联合治疗的时机。主要结果已于2014年中华医学会糖尿病学分会(CDS)年会和2015年ADA年会公布。
VISION研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放、平行对照的研究，纳入了全国37座城市127家医院的3084例二甲双胍单药控制不佳[二甲双胍稳定剂量(750~1000) mg/d，至少12周]的2型糖尿病患者，平均年龄(56.49 ±10.65)岁，平均基线HbA1c (7.23 ±0.86)%，按5︰1比例随机进入维格列汀50 mg bid + 二甲双胍500 mg bid组或二甲双胍单药加量至1000 mg bid组，治疗24周。前者可降低HbA1c 0.54%，而后者降低HbA1c 0.41%，两组之间HbA1c的平均差异为-0.15%[90%可信区间(CI)为-0.22%~-0.07%]，达非劣效性研究终点。优效性分析显示，维格列汀+二甲双胍治疗降低HbA1c的效果显著优于二甲双胍单药加量治疗(P=0.0002)。维格列汀+二甲双胍组患者血糖达标(HbA1c ≤ 6.5%)比例显著高于二甲双胍单药加量组(52.9%对44.3%, P=0.0006)。维格列汀+二甲双胍组与二甲双胍单药加量组的总体AE发生率相似(19.2%对20.0%)，低血糖发生率分别为1.0% 和1.6%，胃肠道AE发生率分别为2.8%和4.4%。VISION研究充分验证了维格列汀在中国患者中的疗效与安全性。
2012年潘长玉教授牵头的另一项为期24周、438例样本量的随机、双盲、对照研究也证实，二甲双胍单药治疗血糖控制不佳基础上加用维格列汀50 mg bid可显著降低HbA1c达1.05%，且耐受性良好。
联合磺脲类
中日医院杨文英教授开展的一项随机、双盲、安慰剂对照研究共入组279例经磺脲类治疗欠佳的中国T2DM患者，结果表明，加用维格列汀[50 mg，每日1次(qd)]24周与继续磺脲类治疗相比，HbA1c进一步降低0.5%(P<0.001)，但体重未增加，低血糖风险也未升高。
联合α-糖苷酶抑制剂
一项样本量为520例的随机对照研究显示，α-糖苷酶抑制剂治疗欠佳的中国T2DM患者联合应用维格列汀(100 mg/d)或安慰剂治疗12周后，FPG(P<0.0001)、餐后血糖(PPG，P<0.0001)和HbA1c(P=0.001)水平显著低于安慰剂组，但两组的体重和肝肾功能无差异。
联合胰岛素
上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光教授领衔的一项为期24周、多中心、双盲、安慰剂对照研究评估了维格列汀+胰岛素联合治疗策略，研究共纳入293例经胰岛素(联合或不联合二甲双胍)治疗欠佳的T2DM患者。结果显示，维格列汀(50 mg bid)联合胰岛素组HbA1c水平较安慰剂组显著改善(P<0.001)，更多患者(23.6%对11.2%，P=0.006)血糖达标(HbA1c<7.0%)，且低血糖风险更低(2.7%对5.4%)。
三药联合
一项在中国进行的随机、开放标签、平行对照的临床研究，纳入来自天津医科大学代谢病医院的190例二甲双胍和其他传统口服降糖药(格列美脲、阿卡波糖、吡格列酮)双药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者，按1︰1︰1的比例分入维格列汀组、沙格列汀组、西格列汀组。治疗24周后观察三组HbA1c、FPG较基线的变化。研究结果显示维格列汀组患者HbA1c较基线变化为-1.3%，沙格列汀组为-1.2%，西格列汀组为-1.1%，三组没有显著性差异。但在FPG较基线的变化值方面，维格列汀组为-2.4 mmol/L，沙格列汀组为-1.8 mmol/L，西格列汀组为-1.5 mmol/L，维格列汀显著优于其他两种DPP-4抑制剂(P< 0.001)。低血糖发生率方面维格列汀组为2%，沙格列汀组为6%，西格列汀组为 3%。
特殊人群应用
老年患者和肾损伤患者是临床中普遍存在并对降糖安全性要求较高的一类特殊人群。
老年患者
广东省人民医院的一项研究专门评估了维格列汀对于老年糖尿病患者的疗效和安全性。
66例经门冬胰岛素血糖控制不佳的老年T2DM患者随机分为加用维格列汀(50mg bid)组或加用阿卡波糖(50 mg tid)组。治疗12周后，两个联合治疗组降低2hPG、HbA1c的疗效相当(P>0.05)，也均无体重增加、肾小球滤过率(GFR)下降发生，但维格列汀联合胰岛素治疗方案降低FPG和改善胰岛β细胞功能的作用更佳。
肾损伤患者
2014年发表于《中华糖尿病杂志》的一项研究在中度肾损伤T2DM患者中证实，维格列汀联合胰岛素在改善血糖控制的同时耐受性良好。所有143例合并中度肾损伤的中国受试者在已有胰岛素治疗基础上加用维格列汀(50 mg qd)，结果与单用胰岛素相比，加用维格列汀12周后，HbA1c显著降低0.7%，FPG显著降低1.8 mmol/L，胰岛素用量减少了8.0 U(P值均<0.05)，但血红蛋白和估计肾小球滤过率(eGFR)未见改变(P值均>0.05)。
其他中国研究数据
我国的药物经济学研究表明，与吡格列酮或格列美脲联合二甲双胍相比，维格列汀与二甲双胍联合治疗获得的健康效果更好，且治疗成本更低。
在今年ADA年会上披露的我国一项为期24周、随机对照研究表明，维格列汀(50 mg bid)与二甲双胍联合治疗对患者肝脏脂肪的降低作用类似于高剂量(1000 mg bid)二甲双胍。
药代药效学研究表明，维格列汀的降糖效应呈葡萄糖浓度依赖性，研究结果提示中国健康志愿者对高剂量(200 mg qd)维格列汀的耐受性良好。
制定我国T2DM患者的降糖策略需立足于中国证据和中国经验。丰富且高质量的中国人群临床研究为维格列汀在我国的临床实践提供了有力指导和充分依据。维格列汀毋庸置疑是适合中国T2DM患者的DPP-4抑制剂。
摘自《中国医学论坛报》2015年11月19日C10版
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