从临床研究到实践：亚洲人群应用P2Y12受体抑制剂的思考
2015/12/8 中国医学论坛报
广东省人民医院 罗建方
由P2Y12受体抑制剂和阿司匹林组成的双联抗血小板治疗(DAPT)方案是急性冠脉综合征(ACS)患者、尤其接受经皮冠状动脉介入(PCI)患者减少心血管事件风险、改善围术期和远期预后的有力手段。
近年来，以抗血小板起效更直接、作用更强为主要特点的新型P2Y12受体抑制剂不断问世，并得到了循证证据的支持和临床指南的肯定。然而，针对新型P2Y12受体抑制剂的临床试验大多以西方患者人群为研究对象，临床指南修订所引用的循证医学证据也大多来自亚洲以外人群。
本文从既往纳入东亚人群的临床试验出发，结合最新循证研究结果，阐述东亚人群应用P2Y12受体抑制剂的思考。
东亚ACS/PCI患者抗血小板策略应因地制宜
抗血小板治疗是ACS一级预防和二级预防的基石，针对我国ACS发病范围广、死亡率高、控制质量差的现状，制定适合我国患者、实现确切获益的抗血小板策略具有重要意义。
自氯吡格雷应用于临床以来，P2Y12受体抑制剂对ACS/PCI患者的近远期获益为逐渐积累的临床证据所支持，因此获得了美国心脏病学会基金会/美国心脏学会(ACCF/AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)等多部权威指南的推荐。近年来新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛、普拉格雷等因其明确的抗血小板作用和减少心血管事件获益，也得到了指南的肯定。然而，包括我国患者在内的东亚ACS/PCI患者人群具有其自身特点，因此在制定抗血小板策略、选择P2Y12受体抑制剂时应权衡获益/风险，相关的临床研究和实践也应具有针对性。
一方面，东亚人群表现出更高的出血风险。一项日本研究[Circ J 2010, 74(4): 679]纳入日本184例支架置入术后、应用阿司匹林+噻吩吡啶类药物DAPT的患者，结果表明发生严重出血的患者比例高达6.5%，其中高血小板治疗反应性患者的出血事件更为常见。另一项韩国开展的ACCEL-BLEED研究[J Am Coll Cardiol 2011，58,(Suppl 1): B221]提示，在治疗中血小板反应水平相同的情况下，东亚PCI患者的轻度出血风险或高于白种人。上述研究显示了血小板反应性和出血发生率的相关性存在种族差异。
另一方面，“东亚悖论”提示东亚人群抗血小板治疗强度应适当。尽管东亚PCI患者接受DAPT后的残留血小板反应性高于白种人，但缺血事件风险却与白种人相似甚至略低，即所谓“东亚悖论(East Asian paradox)”[Nat Rev Cardiol 2014, 11(10): 597]。
东亚ACS/PCI患者的缺血/出血风险特点决定了其抗血小板“治疗窗”应有别于白种人，相同的治疗窗不仅无益于减少缺血事件，反而可能导致出血风险。遗憾的是，尽管东亚是世界上人口最多的地区，针对东亚人群的抗血小板治疗研究、尤其新型P2Y12受体抑制剂的研究却非常有限。
由我国学者开展的COMMIT-CCS2研究是首个东亚人群应用P2Y12受体抑制剂的大型随机对照研究证据。该研究共纳入45852例中国心肌梗死患者，证实氯吡格雷联合阿司匹林DAPT方案较阿司匹林单药显著降低复合心血管终点事件风险，氯吡格雷致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险与安慰剂无显著差异。另一项CURRENT-OASIS7研究入组了2363例包括我国患者在内的东亚ACS患者(占13.7%)，证实对拟早期接受PCI的ACS患者，氯吡格雷双倍剂量较标准剂量能进一步减少心血管事件，且不增加致命性出血和颅内出血风险。上述研究结果奠定了P2Y12受体抑制剂在东亚ACS/PCI人群中的地位。
与之相对的是，尽管新型P2Y12受体抑制剂在西方人群中获得了有效性结论并得到关注，但由于纳入亚洲人群较少，其对东亚人群的获益仍需探讨。鉴于此，世界心脏联盟(WHF)2014年特别制定《东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的专家共识》，其中明确建议，氯吡格雷联合阿司匹林是东亚ACS/PCI患者DAPT合理的首选方案。我国《2015急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)诊断和治疗指南》也将氯吡格雷列为直接PCI或静脉溶栓STEMI患者Ⅰ类推荐的抗血小板药物(A级证据)。
ESC 2015亚洲证据：新型P2Y12抑制剂或增加出血风险
通过既往研究结果可以看出，出血风险是东亚ACS/PCI患者应用新型P2Y12受体抑制剂所面临的重大挑战。我们再来看2015 ESC年会最新公布的两项评价替格瑞洛获益/风险的亚洲本土研究。
韩国一项队列研究(摘要号1502)共入选4029例成功接受PCI治疗的急性心肌梗死患者，其中3186例接受氯吡格雷治疗，843例接受新型P2Y12受体抑制剂(替格瑞洛369例、普拉格雷474例)治疗。研究结果显示，新型P2Y12受体抑制剂组和氯吡格雷组有效性终点，包括院内死亡率、心源性死亡/心肌梗死/卒中复合事件发生率等无显著性差异；随访6个月时两组心源性死亡/心肌梗死/支架内血栓形成/靶血管血运重建/卒中复合事件终点发生率亦无显著性差异。然而，新型P2Y12受体抑制剂组TIMI定义的严重出血(3.1%对1.1%，P=0.006)和轻度出血(4.1%对1.9%，P=0.008)事件发生率显著高于氯吡格雷。
另一项针对成功行血运重建心肌梗死患者(4029例)的韩国队列研究(摘要号1495)显示，接受替格瑞洛治疗的患者(843例)TIMI定义的严重出血和轻度出血的发生率显著高于接受氯吡格雷治疗的患者(3186例；分别为4.6%对1.5%，P=0.003；5.8%对2.4%，P=0.006)，而院内和院外6个月两组的主要心血管事件风险无显著性差异。上述研究结论证实新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛等与氯吡格雷相比心血管获益不明确的同时，或可导致出血风险的增加，提示东亚患者临床应用新型P2Y12受体抑制剂存在风险。
PHILO研究解读：东亚人群应用新型P2Y12受体抑制剂的再思考
2015年9月公布的多中心、双盲、随机、活性药对照Ⅲ期临床试验PHILO研究[Circ J 2015, 79(11):2452]为东亚人群应用P2Y12受体抑制剂提供了最新循证医学证据。研究共纳入801例来自东亚地区、症状发作24小时以内、计划接受PCI治疗的ACS患者(其中包括日本721例、韩国44例、中国台湾35例，余1例未知种族背景)，1︰1随机接受替格瑞洛和氯吡格雷治疗，旨在比较评价替格瑞洛和氯吡格雷的安全性和有效性。主要安全性终点为首次发生的任何严重出血事件，主要有效性终点为由心肌梗死、卒中或血管原因导致死亡组成的复合心血管事件终点。
随访12个月结果表明，替格瑞洛组和氯吡格雷组总的严重出血事件发生率分别为10.3%和6.8%[风险比(HR)=1.54，95%可信区间(CI)=0.94~2.53]；其中替格瑞洛组冠状动脉旁路移植术(CABG)相关严重出血、非CABG相关严重出血、冠状动脉手术相关严重出血事件风险均高于氯吡格雷组。此外，替格瑞洛组呼吸困难、心动过缓、室性期前收缩、治疗中血清肌酐水平升高>30%发生风险均高于氯吡格雷组。
有效性方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组主要终点即复合心血管事件发生率分别为9.0%和6.3%(HR=1.47，95%CI=0.88~2.44)。次要终点方面，替格瑞洛组患者全因死亡，卒中，心血管死亡，心肌梗死，由全因死亡、心肌梗死、卒中组成的复合终点，由心血管死亡、心肌梗死、卒中、再发心脏缺血、短暂性脑缺血发作、其他动脉血栓事件组成的复合终点发生风险均高于氯吡格雷组。
PHILO研究给我们带来以下主要启示。①提示了东亚人群对抗血小板治疗的效应有别于西方人群。与PLATO研究结果对比后可以看出，两研究替格瑞洛组的严重出血事件发生率相似(10.3%对11.6%)，而PHILO研究氯吡格雷组严重出血事件率却显著低于PLATO(6.8%对11.2%)研究。导致这一结果的原因或为东亚人群血液促凝效应更低，提示东亚患者应针对性选择抗血小板药物。②进一步显示出新型P2Y12受体抑制剂的出血和其他不良反应风险。PHILO研究与既往研究的安全性结果相一致，提示无论对于东西方人群，替格瑞洛的出血风险均不容忽视。而替格瑞洛治疗导致的呼吸困难、肾功能改变等不良事件可能在一定程度上会影响依从性。③明确了东亚患者选择抗血小板药物应权衡获益与风险。ACS急性期发生严重出血事件与后期缺血事件风险的增加显著相关，因此出血不仅减少了最终获益，甚至本身就是增加缺血事件的原因，PHILO研究中替格瑞洛组心血管事件风险反而高于氯吡格雷组的结果或验证了这一点。
站在东亚患者的视角重新审视P2Y12受体抑制剂的获益与风险尤为必要。东亚ACS/PCI患者的出血风险高、血小板反应性高，但缺血风险相对较低，因此应当首先选择出血风险小、临床获益大、研究证据多、应用范围广的抗血小板药物，以符合东亚患者特有的“治疗窗”。
氯吡格雷被证实在东亚、我国ACS/PCI患者中的安全性和有效性，因而奠定了P2Y12受体抑制剂在东亚患者DAPT中的基石地位。最新东亚研究提示我们，抗血小板治疗在遵循指南的基础上，更应当因地制宜、探索机制并权衡获益/风险，加强对本土患者的观察与研究以指导临床实践。
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