从CBCS乳腺癌诊治指南与规范更新看卵巢功能抑制与保护的策略选择
2015/12/17 中国医学论坛报

    

     2012年癌症新发、死亡病例统计(GLOBOCAN)数据显示，无论是新发病例还是死亡病例，乳腺癌都高居榜首，一直严重危害全世界女性健康。近几年，世界范围内乳腺癌治疗不断迅猛发展，为提高我国乳腺癌诊治的整体水平，规范乳腺癌诊治策略，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCS)自2006年起起草、制定了《乳腺癌诊治指南与规范》(以下简称《指南规范》。其中涵盖乳腺癌筛查、诊断、外科治疗、内科治疗等多方面共16章节，在全国20余个省市开展继续教育巡回演讲。随后，我国乳腺癌领域专家根据国际乳腺癌诊疗进展及相关指南的更新，每两年对《指南规范》进行一次修订。

     2015年更新的《指南规范》，既顺应了国际乳腺癌诊疗进展，又考虑到中国乳腺癌具体特色与国情，体现出乳腺癌治疗个体化、精准化的发展趋势。现就其中术后辅助内分泌治疗部分的内容，邀请中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和浙江大学医学院附属第二医院邓甬川教授共同展开解读，期望《指南规范》的各项内容能够为广大乳腺癌领域临床医师提供实践依据，为提高我国乳腺癌诊疗水平贡献力量。

    

     绝经前乳腺癌内分泌治疗策略探讨

     指南规范推荐：

     ·辅助内分泌治疗有3种选择：他莫昔芬(TAM)、卵巢功能抑制加TAM、卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制剂(AI)。选择需要考虑两方面的因素：肿瘤方面，复发风险高或需要使用辅助化疗；患者方面，相对年轻(如小于35岁)、在完成辅助化疗后仍未绝经的病例。

     ·卵巢去势推荐用于下列绝经前患者：①高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与TAM联合应用；卵巢去势后也可考虑与AI联合应用(TEXT与SOFT联合分析提示卵巢去势联合AI优于卵巢去势联合TAM)；②不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与TAM联合应用；③对TAM有禁忌者。

     ·卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势。若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2~5年。

     ·如患者应用TAM 5年后处于绝经后状态，可继续服用AI 5年，或停止用药。

     徐兵河教授：通过多项流行病学统计数据显示，中国绝经前乳腺癌发病率为50%~60%，较欧美等发达国家的发病人群更为年轻化，乳腺癌发病时多数处于未绝经状态，为此这部分患者的辅助治疗需要格外地加以重视。在这方面，国际上也开展了多项临床研究，希望为临床实践提供充分证据。

     胡夕春教授：2015年发表于《新英格兰医学杂志》的SOFT研究对比了TAM、卵巢功能抑制(OFS)+TAM与OFS+AI辅助治疗绝经前乳腺癌患者的疗效。结果显示，在对纳入3047例患者中位随访5.6年后，总体绝经前患者人群间的无病生存期(DFS)并未出现显著差异，在此期间并未发现新的药物安全性问题。但亚组分析显示，入组前已接受化疗但仍处于绝经前、复发风险高及年轻(<35岁)等亚组的患者中，接受OFS治疗可显著降低复发风险。

     邓甬川教授：另一项早期公布的ABCSG-12研究同样对比了术后采取OFS治疗联合TAM或AI的疗效，但3年的DFS无显著差异。究其原因，入组患者均为Ⅰ~Ⅱ期、淋巴结<1个的绝经前乳腺癌患者，该类患者较为早期、复发风险不高，这或为研究结果阴性的主要原因。而2014年公布的对TEXT与SOFT研究的联合分析显示，OFS+AI的疗效优于OFS+TAM治疗，显著改善患者的DFS，风险比为0.72[95%可信区间(CI)为0.60~0.85]，P<0.001，患者绝对获益达3.8%。

     徐兵河教授：综上，在本版《指南规范》的更新讨论中，专家团投票表示，并非全部患者都需要联合OFS的内分泌治疗，但对于高危、年轻等部分患者，建议在内分泌治疗的基础上采取OFS治疗，从而进一步降低复发风险。值得一提的是，近期更新的2016年V1版美国国家癌症综合网络(NCCN)乳腺癌诊疗指南中，将卵巢功能抑制推荐的证据级别从ⅡB改为Ⅰ类，更加肯定了卵巢功能抑制在年轻、高位乳腺癌患者当中的地位。

     LHRHa药物有效保护卵巢功能

     中国乳腺癌患者中，处于年轻、生育年龄的患者比例相对较高。而对于年轻、有生育要求的乳腺癌患者，卵巢功能保护显得尤为重要。针对促黄体生成素释放激素(LHRHa)类似物是否起到卵巢保护作用，也有相关研究结果的公布。

     指南规范推荐：

     ·激素受体阴性的绝经前患者，在辅助化疗期间可考虑使用LHRHa药物保护卵巢功能。

     ·推荐化疗前1~2周给药，化疗结束后2周给予最后一剂药物。

     胡夕春教授：2011年发表于《美国医学会杂志》的PROMISE-GIM6研究显示，在化疗期间使用LHRHa暂时性抑制卵巢功能，可使早期绝经前乳腺癌患者早发性卵巢功能衰竭的发生率降低17%(8.9%对25.9%，P<0.001)。但在该项研究中，约80%的入组病例为激素受体(HR)阳性，这部分患者在恢复月经后，又额外接受了2年LHRHa和5年TAM治疗，从而避免卵巢分泌雌激素而影响疾病预后，因此缺失了LHRHa对于卵巢功能长期恢复及乳腺癌预后的数据。这就是激素受体阳性患者难于研究卵巢保护的原因。

     邓甬川教授：近年来影响力最为重大的即为2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布、2015年《新英格兰医学杂志》的POEMS研究。该研究主要研究终点为接受化疗或化疗+戈舍瑞林的绝经前HR阴性乳腺癌患者化疗结束2年时卵巢早衰率，次要研究终点为1年、2年的卵巢功能紊乱率和怀孕率。

     POEMS研究结果显示，对于HR阴性的乳腺癌患者，化疗结束2年时的卵巢早衰率在化疗+戈舍瑞林为8%，显著低于单纯化疗组的22%(P=0.02)，显示出对卵巢明显的保护作用。此外，实现怀孕的比例也在化疗+戈舍瑞林组更高(21%对11%，P=0.03)。

     徐兵河教授：指南规范基于循证证据，给予相关推荐。专家组讨论时表示，对于HR阴性的绝经前患者，辅助化疗期间推荐使用戈舍瑞林等LHRHa药物，起到保护患者卵巢功能作用。

     卵巢功能抑制与卵巢保护，LHRHa药物均为基石

     戈舍瑞林疗效确定，是重要的LHRHa药物

     徐兵河教授：以戈舍瑞林为代表的LHRHa药物主要作用机制为，生理情况下，下丘脑释放的促性腺激素释放激素(GnRH)与GnRH受体结合刺激垂体释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，LH的正常释放促使卵巢正常释放雌激素。注射戈舍瑞林后，持续释放的药物可结合大部分GnRH受体并使之表达下降，继而使LH分泌显著减少，刺激素分泌量也随之下降，该类药物能够达到与手术去势疗效相当，是卵巢功能抑制的优选。

     胡夕春教授：戈舍瑞林是一种独特的长效缓释植入剂，该剂型药物具有长效、恒释、靶向、生物利用度高、可随时中止给药等优点。药物研究数据显示，戈舍瑞林能够保证药物均匀释放，并能维持持续28天的稳定疗效，保证了药物注射后100%足量稳定的释放。

     戈舍瑞林安全性高，有效避免医疗伤害

     邓甬川教授：戈舍瑞林采用一套针头自动回缩装置的注射器，是较为理想的降低针刺伤危险的方法，保护医护人员不再受到针刺等人身伤害。正是由于该独特的设计理念和工艺，使其获得了英国女王奖等多个创新奖项。在用药选择方面，有研究显示，戈舍瑞林与亮丙瑞林的比较中，更多的护士选择戈舍瑞林，主要由于其注射前制备和注射操作方便、制剂的安全性良好等。

     新版《指南规范》的修订结合了国内外乳腺癌研究进展及中国发病特色， 尤其对于年轻绝经前乳腺癌患者的诊疗给予高度重视。肯定了卵巢功能抑制在年轻、较高危乳腺癌患者中的地位，并推荐患者化疗期间采取卵巢保护的策略，同时戈舍瑞林等LHRHa药物安全有效，是临床实践的重要选择。

     来源：《中国医学论坛报》12月17日B12版 柏杨 整理

    

    

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