从理论到实践，关注SGLT2抑制剂应用
2015/12/25 中国医学论坛报

    

     近日，在中华医学会糖尿病学分会(CDS)第十九次全国学术会议上，在中国人民解放军总医院潘长玉教授主持下，中日友好医院杨文英教授、北京大学人民医院纪立农教授和中山大学孙逸仙医院李焱教授围绕钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂在糖尿病综合管理中的多重作用优势、对肾脏安全性的影响以及达格列净在亚洲2型糖尿病(T2DM)患者中初始单药治疗的疗效和安全性进行了深入研讨。现撷取会议精要以飨读者。

     糖尿病患者肾糖阈的改变与SGLT2抑制剂对肾脏的影响

     李焱教授介绍，肾脏负责20%～25%糖异生，是葡萄糖滤过和重吸收的最重要一环。肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈。与健康人群相比，T2DM患者肾糖阈升高约15%，葡萄糖最大转运值(TmG)升高32%，这可能与SGLT的mRNA表达上调有关。SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用。SGLT2抑制剂可降低肾糖阈，减小糖尿病患者肾脏的TmG，达到降糖效果(图1)。达格列净中国人群注册数据显示了其良好疗效，使HbA1c降低1.16%，体重减轻2.33 kg，收缩压和舒张压分别降低1.9 mmHg和0.9 mmHg。

    

     图1 达格列净选择性抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收

     临床医师也非常关注SGLT2抑制剂的肾脏安全性。有研究显示，抑制SGLT2对肾脏有潜在保护作用，可抑制肾小管钠的重吸收，恢复球管反馈，抑制糖尿病早期肾单位高滤过，延缓肾病进展。

     有证据显示，在肾功能方面，长期应用达格列净者估计肾小球滤过率(eGFR)随时间变化保持稳定。关于肾功能相关不良事件的分析显示，SGTL2抑制剂总体安全性好：汇总安慰剂对照研究发现，伴随事件的总发生率略升高，包括肌酐清除率降低、肾小球滤过率下降等；汇总Ⅱb/Ⅲ期研究，应用SGLT2抑制剂者严重不良事件发生率与安慰剂组相当。

     关于长期应用的安全性，有研究报告，在第52周和104周时，与安慰剂相比，应用达格列净者中正常或微量白蛋白尿转变为大量白蛋白尿的比例降低，反之大量白蛋白尿转变为微量或正常白蛋白尿者增多，提示长期应用可改善尿白蛋白转归。

     总之，T2DM状态下肾脏葡萄糖重吸收明显增加，加重高血糖状态。SGLT2抑制剂达格列净部分抑制肾脏葡萄糖重吸收，改善肾脏高吸收状态，总体安全性好，副作用可控。

     达格列净在中国人群中的临床实践证据

     纪立农教授介绍了达格列净初始单药治疗在亚洲T2DM患者中疗效和安全性的Ⅲ期研究。研究主要目的是比较糖化血红蛋白(HbA1c)较基线的变化。

     该研究是一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多中心、前瞻性、Ⅲ期临床试验，共40个中心参与，其中我国有26个中心。研究纳入393例未经药物治疗血糖控制不佳(7.5%≤HbA1c≤10.5%)的亚洲T2DM患者，随机予以安慰剂、达格列净5 mg或10 mg。主要终点为24周时HbA1c较基线的变化，次要终点为24周时空腹血糖(FPG)、2小时餐后血糖(2hPPG)、体重等较基线的变化，以及达到HbA1c<7.0%者比例。值得一提的是，研究纳入患者中89%来自中国，为首项在中国人群中评估SGLT2抑制剂疗效和安全性的临床研究。

     结果显示，与基线相比，治疗24周时达格列净10 mg显著降低HbA1c 1.11%，FPG和2 hPPG与安慰剂组的差异达1.9 mmol/L和3.1 mmol/L，有更多患者HbA1c<7.0%；应用达格列净10 mg者体重较基线降低2.25 kg。

     中国人群亚组分析显示，与基线相比，治疗24周时达格列净10 mg显著降低HbA1c达1.16%(图2)，在高血糖患者(HbA1c≥9.0%)中疗效更佳，降幅达1.84%，有更多患者HbA1c<7.0%；应用达格列净10 mg者体重较基线降低2.33 kg，体重下降>5%者达30.5%，腰围减小幅度亦较大；达格列净10 mg组收缩压和舒张压分别降低1.9 mmHg和1.1 mmHg。安全性方面，不良事件和严重不良事件在各组间保持平衡，中断治疗率低，无死亡或肾衰竭、肾盂肾炎、血容量不足引起的不良事件，安全性好，低血糖罕见，无重度低血糖事件或因此中断治疗，达格列净组生殖感染和尿路感染较安慰剂组略多，但无严重事件。

    

    图2 达格列净10 mg显著降低中国人群HbA1c达1.16%

     该研究证实，对于仅靠饮食与运动干预血糖仍控制不佳的亚洲及中国T2DM患者，达格列净在显著降糖的同时带来了减轻体重和降低血压的额外益处，且安全性好。

     肾脏排糖：机制独特，多重获益

     综合管理理念受推崇 杨文英教授指出，预防或延缓心血管疾病等并发症已成为T2DM管理重要目标。随着糖尿病管理由降糖为主逐步发展到综合管理，国内外指南分别制定了综合管理目标。然而，T2DM综合管理现状并不乐观，HbA1c不达标、超重或肥胖、血压不达标者分别占65%、50%和50%，4项血脂指标达标者仅12%。

     SGLT2抑制剂带来治疗新希望 肾脏葡萄糖重吸收增加是糖尿病重要发病机制之一。肾脏每日滤过和重吸收葡萄糖达180 g，其中90%由SGLT2完成。SGLT2抑制剂可减少肾脏葡萄糖重吸收，每天排出葡萄糖约70 g。此外，还具有减轻体重、降低血压等多重作用优势。

     SGLT2抑制剂满足综合管理需求 SGLT2抑制剂达格列净的降糖效果已获多项证据，不仅单药初始治疗降低HbA1c效果与二甲双胍相当，达格列净与二甲双胍、磺脲类、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、胰岛素等各类降糖药物联合治疗的研究也一致显示了其降糖疗效。达格列净单药或联合治疗亦可减轻体重。达格列净与二甲双胍联用102周患者体重最大下降达4.54 kg，并有研究显示较磺脲类+二甲双胍方案的体重差达4.38 kg。在降低血压方面，与二甲双胍联用时，达格列净较磺脲类降压更持久，治疗4年后，达格列净与格列美脲治疗组间收缩压变化值差异达3.67 mmHg。另有研究显示，在高血压伴T2DM患者中，达格列净10 mg与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联用，可额外降低收缩压4.3 mmHg(图3)。

    

     图3 达格列净联合ACEI/ARB治疗，可额外降低更多血压

     SGLT2抑制剂的心血管安全性 汇总Ⅱb/Ⅲ期研究显示，达格列净不增加严重心血管不良事件发生率。EMPA-REG研究证实，达格列净组主要终点发生率、全因死亡率、心血管死亡率、心衰住院率均显著降低。纳入全球17150例患者的随机、双盲DECLARE研究是唯一纳入中国人群的SGLT2抑制剂心血管预后研究，期待其结果。

     总之，指南推荐T2DM应进行综合管理，而我国面临综合达标率低的现状。达格列净可持续降糖、减重、降压(图4)，为糖尿病综合管理带来了新希望。(晓媛整理)

    

     图4 SGLT2抑制剂改善血糖控制和多重心血管危险因素

     本文摘自《中国医学论坛报》2015年12月24日C12版

    

    

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