强化降脂时代的来临：聚焦降胆固醇药物的联合应用
2015/12/25 中国医学论坛报

    

     《降胆固醇药物联合应用中国专家建议》定稿会报道

     12月20日，《降胆固醇药物联合应用中国专家建议》定稿会在北京举行。建议制定发起人、北京大学人民医院胡大一教授指出，2014年IMPROVE-IT研究的发表为结束降胆固醇治疗他汀类药物“单打独斗”的局面奠定了基础，为他汀使用“6原则”及大剂量他汀的安全性问题等局限性提供了解决方案。其证实了中小剂量他汀联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布较他汀单药进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时显著改善患者的心血管预后，开启了联合降胆固醇治疗的新时代。

     为了及时地、有针对性地把一个更加贴近我国临床实践需求的治疗方案推荐给临床医生，给予我国临床医生以最新的指导，中国胆固醇教育计划专家委员会等学术组织特成立专家组，撰写了《降胆固醇药物联合应用中国专家建议》。在此次定稿会上，本次建议的起草人、河北省人民医院郭艺芳教授对建议进行了介绍，与会专家针对建议内容进行了热烈讨论。以下将本次定稿会讨论后的修改稿主要内容与读者分享。

    

     定稿会专家合影

     他汀联合胆固醇吸收抑制剂

     作用机制

     人体血循环中胆固醇主要来源于两种途径，即体内生物合成和肠道胆固醇吸收。

     他汀类药物属3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成限速酶活性，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL分解代谢，显著降低LDL-C、总胆固醇(TC)与甘油三酯(TG)水平。

     选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布可抑制小肠粘膜刷状缘NPC1L1活性，有效减少胆固醇在肠道的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

     胆固醇吸收抑制剂与他汀在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用。

     他汀初始联合胆固醇吸收抑制剂的临床循证依据

     自IMPROVE-IT研究公布后，临床医生对他汀+依折麦布的联合应用方案在降胆固醇、改善患者心血管预后方面信心倍增。

     IMPROVE-IT研究共纳入了18144 例稳定后的急性冠脉综合征患者，其中2/3未接受他汀治疗的患者为依折麦布/他汀起始联合治疗，结果显示，与辛伐他汀(40 mg qd)单药治疗组相比，联合应用辛伐他汀(40 mg qd)+依折麦布(10 mg qd)治疗可显著降低LDL-C水平(1.4 mmol/L对1.8 mmol/L，P<0.001)，并进一步降低了主要终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建)发生率(32.7%对34.7%，P=0.016)，心肌梗死、缺血性卒中等二级终点发生率也显著降低。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症发生率均无显著差异。

     事实上，2011年发表的SHARP研究显示，在慢性肾病患者中，与辛伐他汀单药治疗组患者相比，起始联合应用依折麦布与辛伐他汀治疗组的患者主要动脉粥样硬化性心血管事件主要终点(由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建组成的复合终点)减少17%，任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3%。两组之间肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无显著差异。正是有以上两项研究结果，使得他汀联合胆固醇吸收抑制剂成为目前联合降胆固醇治疗中证据最为充分的方案，从此次专家建议的推荐中不难看出临床专家对于这一方案的认可。

     其他降脂药物联合应用

     除他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂外，专家建议提到的其他降胆固醇药物还包括了贝特类药物、烟酸和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂。

     对于2型糖尿病患者经过他汀充分治疗后TG仍升高时，可以考虑在他汀治疗基础上联合应用贝特类药物。对于他汀不耐受的患者以及需要大幅降低TG的患者，依折麦布联合菲诺贝特这种非他汀类药物联合的方案可为患者的治疗选择。

     此外，其他两种药物的联合应用尚未被推荐。

     建议的主要推荐

     目前，专家建议中对联合降胆固醇治疗的推荐意见主要有以下几点。

     ①基于IMPROVE-IT、SHARP研究和降胆固醇治疗协作组荟萃分析的结果，ASCVD患者可考虑初始联合依折麦布10 mg与常规剂量他汀降胆固醇治疗，从而使极高危患者LDL-C尽早并长期达标；

     ②对于基线胆固醇较高的血脂异常患者，经计算常规剂量他汀单药治疗的降胆固醇幅度难以达到患者相对应的LDL-C目标值，可考虑初始联合依折麦布10 mg与常规剂量他汀降胆固醇治疗，从而使患者LDL-C尽早并长期达标；

     ③依折麦布/辛伐他汀单片复方制剂可简化治疗方案，提高患者服药的长期依从性，对于适合依折麦布/他汀联合治疗的患者推荐首先选用。

     ④对于已经接受常规剂量他汀治疗但LDL-C不达标的患者，推荐在原有他汀基础上联合依折麦布10 mg治疗，从而进一步提高LDL-C达标率；

     ⑤对于不能耐受常规剂量他汀的患者，可应用低剂量他汀联合依折麦布10mg，或依折麦布10 mg单药降胆固醇治疗治疗；

     ⑥对于混合型高脂血症或不能耐受他汀有TG增高的ASCVD患者，推荐依折麦布10 mg与降TG药物如贝特类等联合应用。

     ⑦高胆固醇血症患者长期调脂治疗才能长期获益，尤其是高危/极高危患者，在生活方式改善和饮食调整的基础上，应在医生的指导下长期坚持调脂药物治疗，不应自行停药或者减量。

     降低胆固醇水平是ASCVD患者获益的根本原因，但数据显示，我国心血管病患者LDL-C达标率仍处于较低水平，因此，采取更多积极有效的措施控制胆固醇水平，以进一步降低ASCVD事件风险是当前工作的重点。IMPROVE-IT研究证实上他汀+依折麦布联合降胆固醇在进一步降低胆固醇水平及改善心血管预后方面的益处，为联合降胆固醇治疗提供了高质量的证据，也为更多血脂异常患者提供了一种更加强有力的策略。此次专家建议的制定，结合了研究最新进展和临床需求，并与国外指南推荐的趋势相符合，为临床联合降胆固醇治疗带来实用性且非常及时的指导。

    

    

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