西格列汀兼具强效降糖和心血管安全性
2016/1/8 中国医学论坛报
DPP-4抑制剂临床应用证据盘点
复旦大学附属中山医院 高鑫
近年来，基于肠促胰素独特的作用机制所开发的新型口服降糖药物二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，因其有效降低血糖、低血糖风险低、不增加体重等优势，为糖尿病患者的血糖管理开辟了一条新途径。
全球首个DPP-4抑制剂西格列汀从上市至今已走过9个春秋，在此期间，西格列汀的强效降糖、保护胰岛功能、稳定血糖波动、不增加心血管风险、可广泛应用于各类特殊人群等特点仍不断得到临床研究的论证和实践经验的认可，为DPP-4抑制剂在临床的优化应用提供了佐证和依据。
本文基于最新证据对西格列汀的作用优势进行梳理和盘点，以期对您的临床工作有所助益。
优化联合治疗策略
与二甲双胍联合应用
二甲双胍在降糖治疗中的基石地位已毋庸置疑，但单药治疗难以维持血糖的持久控制，选择适合药物进行联合治疗是改善血糖控制的重要策略。鉴于糖尿病血糖管理的长期性，降糖药物的疗效、副作用等都是优化联合治疗需考量的重要因素。
二甲双胍有改善胰岛素抵抗、减少肝糖原输出的作用。DPP-4抑制剂则通过抑制DPP-4酶、葡萄糖依赖性地升高胰高糖素样肽-1(GLP-1)水平，实现胰岛素促分泌作用，并减少胰高血糖素的释放。DPP-4抑制剂与二甲双胍联合应用有机制互补、强效降糖的益处。此外，DPP-4抑制剂低血糖风险低，对体重影响为中性，与二甲双胍联合应用不会增加不良反应。
一项初始治疗研究纳入1250 例糖化血红蛋白(HbA1c)水平≥7.5%的2型糖尿病(T2DM)患者，随机给予西格列汀与二甲双胍(50 mg/500 mg，bid)初始联合治疗或二甲双胍单药(500 mg，bid)治疗，随访18周结果显示，初始联合治疗组患者的平均HbA1c水平较基线降低2.4%，降幅显著大于二甲双胍单药治疗组(-1.8%，P<0.001)，当患者基线HbA1c水平≥11%时，联合治疗组HbA1c较基线的降幅可达3.6%(Diabetes Obes Metab 2011;13:644)。
杨文英教授领衔的一项随机对照研究评估了二甲双胍与西格列汀联合策略用于中国人群的疗效和耐受性，共纳入395例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者。结果显示，相比二甲双胍单药治疗，二甲双胍(1000 mg/d 或1700 mg/d)联合应用西格列汀(100 mg，qd)治疗24周，患者血糖全面改善，HbA1c显著降低0.9%(图)、空腹血糖(FPG)降低1.2 mmol/L，餐后2小时血糖(2hPPG)降低1.9 mmol/L(P值均<0.001，J Diabetes 2012,4:227)。此外，西格列汀联合治疗组的耐受性良好，低血糖或消化道不良反应未见增加。
来自法国真实世界的观察性研究(ODYSSEE研究)则在糖尿病管理的临床实践中证实了二甲双胍+西格列汀联合治疗方案对于血糖控制的持久性和耐受性。二甲双胍联合西格列汀治疗组患者的中位治疗持续时间较二甲双胍联合磺脲类药物(SU)治疗组显著延长(43.2个月对20.2 个月，P<0.0001)。尽管两组血糖控制水平相当(HbA1c均较基线下降0.6%)，但西格列汀联合治疗组低血糖发生率更低(9.7%对21.0%)(Diabetes Metab 2015,41:231)。
观察性研究发现，不同口服降糖药(OAD)由于作用机制和β细胞功能保护作用的差异，对胰岛素的起始治疗时机也有影响。一项研究评价了二甲双胍联合西格列汀或联合磺脲类药物(SU)两种治疗方案对于胰岛素起始治疗的影响，结果显示，二甲双胍+西格列汀联合治疗组在随访6年期间仅26.6%的患者需要起始胰岛素治疗，显著低于二甲双胍+SU联合治疗组34.1%(P=0.003)(Diabetes Obes Metab 2015,17:956)。
与其他二线OAD的联合应用
研究显示，伏格列波糖与西格列汀(50 mg)联合治疗与伏格列波糖单药(0.2~0.3 mg，tid)治疗12周相比，可使T2DM患者的HbA1c水平显著降低0.9%(P<0.001)，并且，患者对西格列汀的耐受性良好，低血糖和胃肠道不良反应发生率非常低(J Diabetes Investig 2013,4:595)。
另一项日本研究表明，在胰岛素增敏剂吡格列酮单药治疗基础上，加用西格列汀联合治疗12周，与加用安慰剂治疗相比，患者的HbA1c、FPG、2 hPPG等多项血糖指标可得到显著改善(差异分别为-0.8%、-0.9 mmol/L和-2.7 mmol/L，P值均<0.001)(J Diabetes Investig 2011,2:381)。
改善血糖波动
糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与整体血糖水平升高相关，也与血糖的变异性关系密切。血糖的反复波动也容易导致低血糖事件频发。
研究显示，西格列汀与二甲双胍联合应用在改善血糖控制的同时，还能稳定血糖波动。一项研究在二甲双胍疗效欠佳的患者中加用西格列汀(10 mg)治疗4周，患者的平均血糖波动幅度(MAGE)较基线显著下降[由(4.9±1.0) mmol/L降至(3.7±0.9) mmol/L，P<0.001)(Diabetes Technol Ther 2013,15:810)。
另有研究在每日多次胰岛素注射(MDI)血糖控制不佳的T2DM患者中，加用西格列汀(50 mg/d)治疗12周,结果不仅减少了胰岛素用量[基线为(0.346±0.131) U/(kg·d)，12周后为(0.330±0.132)U/(kg·d)，P<0.05 ]、提高了血糖控制效果[HbA1c降低(0.64±0.60)%，P<0.01]，还可改善每日血糖波动[基线MAGE为(81.7±36.4) mg/dl，12周后为(65.7±29.6) mg/dl，P<0.05](Endocr J 2013,60:1207)。
保护β细胞功能
胰岛β细胞功能障碍是导致T2DM发生发展的核心病理生理环节之一。动物实验显示，西格列汀能促进胰岛α、β细胞比例恢复，以及胰岛形态恢复正常(Eur J Pharmacol 2009,623:148)。前述初始治疗研究显示，与二甲双胍单药治疗相比，加用西格列汀可显著改善患者胰岛素原/胰岛素比值和HOMA-β水平。
针对中国新诊断隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)患者开展的一项前瞻性研究显示，随访1年，与单纯胰岛素治疗相比，胰岛素联合西格列汀(100 mg/d)治疗方案的血糖控制效果相当(胰岛素剂量、FPG、2hPPG、HbA1c水平无显著差异，P>0.05)；联合应用西格列汀患者的空腹C肽(FCP)、餐后2小时C肽(2 hCP)和ΔCP (ΔCP = 2 hCP-FCP)水平未较基线显著改变(P值均>0.05)，而接受单纯胰岛素治疗方案的患者，上述指标均较基线显著下降(P值均<0.05)；胰岛素联用西格列汀组的2hCP水平显著高于单用胰岛素组(P<0.05)，提示胰岛素联用西格列汀较单药胰岛素治疗有助于维持LADA患者的β细胞功能(J Clin Endocrinol Metab 2014,99:E876)。
急性冠脉综合征(ACS)患者常同时伴有糖耐量受损(IGT)或T2DM，瑞典学者研究探讨了西格列汀对此类患者β细胞功能的影响。结果显示，西格列汀100 mg 治疗12周的胰岛素分泌指数(IGI，85.0 pmol/mmol对58.1 pmol/mmol，P=0.013)和机体对葡萄糖的急性胰岛素反应(AIRg，1909 pmol/L对1043 pmol/L，P<0.0001)均高于安慰剂治疗组，提示西格列汀能有效改善血糖紊乱ACS患者的β细胞功能(J Intern Med 2013,273:410)。
在特殊人群中的应用
老年和肾病患者对降糖治疗安全性要求较高，但可选择的降糖药物又相对有限。西格列汀疗效确切、安全性良好，在这类患者中积累了充分的安全应用证据。
老年糖尿病患者
一项台湾研究评价了西格列汀应用于老年糖尿病患者的安全性，共纳入76例平均年龄为71.3岁的T2DM初治者接受西格列汀单药治疗，随访至少48个月。结果提示西格列汀用于老年患者的耐受性良好，可稳定微血管并发症的进展，随访前后发生糖尿病视网膜病变(1例对1例)、糖尿病神经病变(24例对25例，P=0.34)和糖尿病肾病(19例对20例，P=0.40)的患者例数均未显著增加(Clin Interv Aging 2014,9:1905)。对25项西格列汀随机双盲平行研究进行的汇总分析显示，65岁以上T2DM患者接受西格列汀(100 mg/d)治疗2年，总体耐受性良好，与活性对照药物或安慰剂相比，西格列汀治疗组低血糖发生率更低(7.0次/100例患者年对14.3次/100例患者年)(Drugs Aging 2014,31:203)。
肾病患者
肾功能不全患者的OAD应用与一般人群存在差异。对于西格列汀，肾小球滤过率(GFR)>50 ml/(min·1.73m2)的患者无需调整剂量，GFR为30~50 ml/(min·1.73m2)的患者剂量为50 mg qd，GFR<30 ml/(min·1.73m2)者剂量为25 mg qd。
在一项入选T2DM伴中、重度慢性肾功能不全或终末期肾衰[估计肾小球滤过率(eGFR)<50 ml/(min·1.73m2)] 非透析患者的多国、随机、双盲、平行分组研究中，患者随机接受西格列汀(中度肾功能不全患者50 mg qd，重度肾功能不全患者25 mg qd)或格列吡嗪2.5 mg qd(最大剂量可增加至10 mg)治疗54周。结果显示，2种疗法的降糖疗效相当，西格列汀总体耐受性良好，症状性低血糖的发生率较格列吡嗪治疗组显著更低(6.2%对17.0%，P=0.001)；两组eGFR较基线的降低相似[西格列汀组为-3.9 ml/(min·1.73m2)，格列吡嗪组为-3.3 ml/(min·1.73m2)]，西格列汀组和格列吡嗪组分别有18.8%和11.0%中度肾功能不全患者发展为重度肾功能不全，此外，西格列汀还有体重减少的优势(-0.6 kg)，而格列吡嗪治疗组体重增加1.2 kg(P<0.001)(Diabetes Care 2013,36:1067)。
移植后新发糖尿病(NODAT)是肾移植患者常见的并发症。受肾功能影响，临床上可供选择的OAD非常有限。研究显示，西格列汀(50~100 mg/d)短期(4周)治疗NODAT耐受性良好，有助于促进胰岛素分泌，改善FPG和餐后血糖(PPG)(Nephrol Dial Transplant 2014,29:926)。
心血管安全性
控制高血糖的最终目的是为了降低糖尿病的微血管和大血管并发症风险，改善患者预后。因此心血管安全性是评价降糖药物优劣的另一项重要指标。2008年美国食品和药物管理局(FDA)正式出台相关规定，要求所有新研发的降糖药物必须评估其心血管安全性。在日益强调多因素综合管理的今天，临床实践对降糖药物的研发也提出了更高要求，不再仅仅局限于对疗效或低血糖风险的关注。基于此原则，近年来陆续开展的DPP-4抑制剂心血管安全性评价研究一直都是该领域追踪的热点。
2015发表结果的TECOS研究就是一项国际大型多中心、随机、双盲DPP-4抑制剂心血管终点研究，旨在证实西格列汀作为常规治疗的一部分，与安慰剂相比不增加心血管风险。该研究也是迄今有关新型降糖药物心血管安全性随机、事件驱动的研究中规模最大、持续时间最长的。其中，亚太地区患者占研究总样本量的1/3，其结果完全可代表亚洲人群的用药情况。
该研究纳入14671例年龄≥50岁、HbA1c为6.5%~8.0%、既往存在心血管疾病(CVD)的T2DM患者，患者使用的治疗药物为稳定剂量的1~2种OAD(二甲双胍、吡格列酮，或磺脲类)，或胰岛素(加或不加二甲双胍)，在现有治疗基础上随机分组加用西格列汀(100 mg/d)或安慰剂治疗。治疗48个月，西格列汀组的HbA1c较安慰剂组低0.4%，这一差异在此后的研究期间变窄，总体差异为-0.29%[95%可信区间(CI)为-0.32%~-0.27%]；西格列汀未增加已有心血管疾病T2DM患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定性心绞痛住院的复合终点事件风险。中位随访3.0年期间，意向治疗(ITT)人群的优效性分析显示，西格列汀组主要心血管终点发生率与安慰剂组相似[11.4% 对11.6%，风险比(HR)=0.98，95% CI为0.89~1.08，P=0.645]。
小结：
丰富的循证证据不断巩固和提升了DPP-4抑制剂在糖尿病治疗领域的应用地位。作为全球首个DPP-4抑制剂，西格列汀与二甲双胍联合应用不仅可实现强化降糖的进一步获益，同时还兼具延缓β细胞损害进程、稳定血糖波动、不增加心血管风险的多重益处，应用于老年或肾功能受损患者的耐受性也被证实安全良好。这些获益证据无疑为DPP-4抑制剂在临床的优化应用提供了重要参考和依据。
本文摘自《中国医学论坛报》2016年1月7日C10、C11版
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