从丹麦登记研究看——非心源性缺血性卒中的抗血小板治疗
2016/4/1 中国医学论坛报

    

     在非心源性缺血性卒中的二级预防中，阿司匹林、氯吡格雷及阿司匹林联合双嘧达莫是被当前指南一致推荐的抗血小板治疗方案。

     2015年底，发表在《生物医学中心·神经病学》(BMC Neurol 2015,15:225)杂志的一项丹麦全国队列研究在首次卒中后出院患者(非房颤)中，分析了上述3种方案治疗的再发卒中和出血风险。研究共纳入19223例接受抗血小板治疗的首次卒中患者，其中阿司匹林组3043例(15.8%)，阿司匹林+双嘧达莫组12295例(64.0%)，氯吡格雷组3885例(20.2%)，中位随访335天，研究终点为复发卒中及出血事件。

     结果显示，阿司匹林与阿司匹林+双嘧达莫治疗相比，卒中复发及出血的校正风险比分别为1.48 和1.47，氯吡格雷与阿司匹林+双嘧达莫治疗相比分别为1.02和1.06；而氯吡格雷与阿司匹林单药治疗相比分别为0.69和0.72(图)。此外，考克斯回归分析显示，阿司匹林、阿司匹林+双嘧达莫及氯吡格雷治疗组预计1年的患者卒中复发风险分别为11.1、7.7和8.0，出血风险分别为3.4、2.4和2.4(表)。

     这一结果对于临床实践有何启示，让我们看一看专家的观点。

    

    

     优化抗血小板治疗，进一步增加患者获益

     首都医科大学附属北京天坛医院 董可辉

     优选药物，进一步降低卒中再发风险

     最新数据显示，我国缺血性卒中年复发率高达17.7%，进一步降低卒中复发风险是临床所需。阿司匹林、氯吡格雷及阿司匹林联合双嘧达莫是当前在缺血性卒中二级预防方面临床循证证据较充分，并得到临床医生认可的抗血小板治疗方案，上述丹麦研究对这3种方案的卒中预防效果进行对比，为临床治疗选择提供了真实世界的数据。

     研究结果显示，氯吡格雷组与阿司匹林+双嘧达莫组患者的缺血性卒中复发和出血风险相似，而阿司匹林组患者的缺血性卒中复发和出血风险更高。虽然研究各组人群的基线数据存在偏倚，但其结果仍具有一定的参考价值。

     事实上，对于上述3种方案用于卒中二级预防的疗效与安全性对比，早前已有多项随机对照研究(RCT)如CAPRIE、PRoFESS、ESP2、ESPRIT等分别进行了探索。CAPRIE研究共纳入19185例心肌梗死(MI)、卒中或外周动脉疾病患者，结果显示，较阿司匹林，氯吡格雷治疗的主要复合终点事件(缺血性卒中、MI或血管性死亡)相对风险下降8.7%[95%可信区间(CI)为0.3~16.5，P=0.043]，同时患者胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著低于阿司匹林组，且不增加大出血风险。

     PRoFESS 研究在20332 例非心源性缺血性卒中患者中证实，氯吡格雷和阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗在复合终点事件(卒中、MI和心血管死亡)发生风险方面相似，但与后者相比，氯吡格雷大出血(导致住院)风险较少。

     ESP2 和ESPRIT 研究则分别证实了阿司匹林+缓释双嘧达莫较阿司匹林可更好地预防近期发生卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者卒中复发或复合终点事件(包括缺血性卒中、MI和心血管死亡)风险。

     综合丹麦研究及以上RCT 结果，与阿司匹林相比，氯吡格雷和阿司匹林+双嘧达莫或可提供更好的二级预防效果，其中氯吡格雷的安全性可能更佳。这也许能部分解释在丹麦研究中，从2007 年至2010年，接受氯吡格雷治疗的患者比例不断增加至41%，较基线增加3.1倍，因为具有较好疗效与安全性、相关不良反应少的药物更能满足临床的需求。

     但需强调的是，治疗方案的制定不能单纯由药物因素决定，根据患者的具体情况个体化决定是必须的。在充分评估患者出血风险等情况下，尽量为患者选择更加有效的药物，对进一步降低我国患者人群的卒中复发率有利。

     权衡获益与风险，进一步减少出血

     对于卒中二级预防的抗血小板治疗，权衡获益与出血风险是避不开的话题。抗血小板治疗需在有效的基础上，尽量降低出血风险。而比较不同抗血小板治疗方案的出血风险，有助于临床医生为患者提供更加安全的治疗选择。

     此项丹麦登记研究表明，与其他两种方案相比，阿司匹林导致的出血风险更大；氯吡格雷与阿司匹林+双嘧达莫的出血风险相似。事实上，在2014年美国心脏学会(AHA)/美国卒中学会(ASA)卒中和TIA二级预防指南中对这3种方案的出血风险进行了总结，即阿司匹林和阿司匹林联合双嘧达莫治疗的胃肠道出血或其他大出血风险可能高于氯吡格雷。支持这一观点的证据来源于CAPRIE和PRoFESS研究。CAPRIE研究显示，与阿司匹林相比，氯吡格雷胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低，不增加大出血风险。此外，阿司匹林组经验证的非致死性颅内出血或因出血导致的死亡同样较氯吡格雷组增多(0.39%对0.53%)。PRoFESS研究则表明，与氯吡格雷相比，阿司匹林+双嘧达莫显著增加卒中患者可导致住院的大出血风险(HR=1.15，95%CI为1.00~1.32)，其中包括颅内出血(HR=1.42，95%CI为1.11~1.83)。

     虽然目前对阿司匹林、氯吡格雷和阿司匹林+双嘧达莫这3种方案的出血风险大小尚未能给出一致的结论，但从阿司匹林的作用机制及当前的证据来看，对于存在胃肠道出血高风险的患者，氯吡格雷可能是更安全的选择。

     值得指出的是，每个药物都有各自的特点，上述3种方案在安全性方面表现出的差异从另一方面凸显了优选应用人群的重要性。要更好地降低出血风险，除选用本身出血风险小的药物外，还需评估患者的出血风险，依此选择更适合的药物。

     关注患者胃肠道出血风险，优化卒中抗血小板治疗

     北京大学第三医院 丁士刚

     胃肠道出血是抗血小板药物的主要不良反应，且研究表明，胃肠道出血的卒中患者卒中复发风险也显著增高，因此，必须重视缺血性卒中患者胃肠道出血的风险评估与防治。

     在我国抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识中，罗列了与使用抗血小板药物胃肠道出血高风险相关的危险因素，包括①年龄≥ 65岁；②消化道溃疡及并发症病史；③消化不良或胃食管反流病；④消化道出血史；⑤使用糖皮质激素；⑥双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗。此外，研究表明，幽门螺杆菌(H. pylori)感染是服用低剂量阿司匹林患者胃肠道出血的独立危险因素。因此，共识中特别指出，患者如有H. pylori 感染，应进行根除治疗。

     上述丹麦研究结果显示，与其他两种方案相比，阿司匹林出血风险更高，虽然这一结果可能存在偏倚，但对于阿司匹林的应用，包括小剂量阿司匹林的长期应用，应在平衡患者获益与风险的基础之上进行，这一点领域内已有共识。临床医生应充分地评估患者的胃肠道出血风险，对于出血高风险者，需积极应对。对于阿司匹林长期服用者的具体应对措施包括必要胃肠道保护措施、对H. pylori 感染者进行根除治疗、用氯吡格雷替代、调整药物剂量至最低有效剂量等。

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